آنژیوژنز القا شده بوسیله تومور پروستات بوسیله اگزوزوم های مشتق از سلول های بنیادی خون قاعدگی و از طریق مهار گونه اکسیژن فعال بلوک می شوند
تاریخ انتشار: دوشنبه 31 خرداد 1395
| امتیاز:
سلول های بنیادی مزانشیمی(MSCs) اگزوزوم هایی را ترشح می کنند که قادرند محیط توموری را از طریق مکانیسم های مختلفی از جمله تغییر در سکرتوم سلول-سرطان مدیفه کنند. این فعالیت به محتویات محموله شان بستگی دارد که به میزان زیادی بوسیله منشا سلولی شان تعیین می شود. سلول های اندومتریال تنظیم کننده خوبی برای آنژیوژنز طی چرخه قاعدگی هستند که شامل یک شرایط آنژیوستاتیک است که با اتمام چرخه مرتبط است. بنابراین، ما فعالیت آنژیوژنیک اگزوزوم های ترشح شده از سلول های بنیادی قاعدگی(MenSCs) روی سلول های تومور پروستات PC3 را مطالعه کردیم. نتایج ما نشان داد که اگزوزوم ها کاهشی را در ترشح VEGF و فعالیت NF-κB القا می کنند. تولید گونه های اکسیژن فعال(ROS) در سلول های تیمار شده با اگزوزوم ها بوسیله روش DCF تشخیص داده شد که نشان می دهد مهار درون سلولی ROS روی مسیرهای NF-κB و VEGF اثر می گذارد. ما با استفاده از ارزیابی تشکیل لوله و پیوند پلاگ ثابت کردیم که اگزوزوم های سلول های بنیادی قاعدگی ترشح فاکتورهای پیش رگزایی بوسیله سلول های PC3 را در روشی وابسته به ROS سرکوب می کند. مهار آنژیوژنز توموری و متعاقب آن رشد توموری نیز با استفاده از مدل موشی زنوگرافت ثابت شد. علاوه براین، اثر آنتی توموری با کاهش محتویات هموگلوبین تومور، تراکم عروقی و مهار بیان VEGF و HIF-1α همراه است. به طور مهم تر، ما نشان دادیم که اثر ضد آنژیوژنزی اگزوزوم ها مختص منبع سلولی خون قاعدگی است، به نحوی که اگزوزوم های مشتق از سلول های بنیادی مزانشیمی مغز استخوان، اثر مخالفی را روی بیان VEGF و bFGF در سلول های توموری می گذارد. در مجموع، نتایج ما نشان می دهد که اگزوزوم های مشتق از سلول های بنیادی خون قاعدگی به عنوان بلوک کننده آنژیوژنز القاشده توموری عمل می کند و بنابراین می تواند برای درمان های ضد سرطانی مناسب باشد.
Oncotarget. 2016 Jun 6. doi: 10.18632/oncotarget.9852. [Epub ahead of print]
Prostate tumor-induced angiogenesis is blocked by exosomes derived from menstrual stem cells through the inhibition of reactive oxygen species.
Alcayaga-Miranda F1,2, González PL1,2, Lopez-Verrilli A2, Varas-Godoy M3, Aguila-Díaz C4, Contreras L5, Khoury M1,2,4.
Abstract
Mesenchymal stem cells (MSCs) secrete exosomes that are capable of modifying the tumor environment through different mechanisms including changes in the cancer-cell secretome. This activity depends on their cargo content that is largely defined by their cellular origin. Endometrial cells are fine regulators of the angiogenic process during the menstrual cycle that includes an angiostatic condition that is associated with the end of the cycle. Hence, we studied the angiogenic activity of menstrual stem cells (MenSCs)-secreted exosomes on prostate PC3 tumor cells. Our results showed that exosomes induce a reduction in VEGF secretion and NF-κB activity. Lower reactive oxygen species (ROS) production in exosomes-treated cells was detected by the DCF method, suggesting that the inhibition of the intracellular ROS impacts both NF-κB and VEGF pathways. We confirmed using tubule formation and plug transplantation assays that MenSCs-exosomes suppress the secretion of pro-angiogenic factors by the PC3 cells in a ROS-dependent manner. The inhibition of the tumor angiogenesis and, consequently, the tumor growth was also confirmed using a xenograft mouse model. Additionally, the anti-tumoral effect was associated with a reduction of tumor hemoglobin content, vascular density and inhibition of VEGF and HIF-1α expression. Importantly, we demonstrate that the exosomes anti-angiogenic effect is specific to the menstrual cell source, as bone marrow MSCs-derived exosomes showed an opposite effect on the VEGF and bFGF expression in tumor cells. Altogether, our results indicate that MenSCs-derived exosomes acts as blockers of the tumor-induced angiogenesis and therefore could be suitable for anti-cancer therapies.
PMID: 27286448