مهار MNK سلول های بنیادی گلیومایی مزانشیمی را تخریب می کند و بقای مدل های موشی گلیوبلاستوما را افزایش می دهد
تاریخ انتشار: شنبه 19 تیر 1395
| امتیاز:
گلیوبلاستومای مولتی فرم(GBM) کشنده ترین تومور مغزی محسوب می شود با سلول های بنیادی گلیومایی(GSCs) که منجر به مقاومت درمانی و عود مجدد تومور می شود. ما کینازهای برهمکنش کننده با MAPK را به عنوان هدفی بالقوه برای سلول های بنیادی گلیومایی در گلیوبلاستومایی مولتی فرم شناسایی کرده ایم. مشخص کردن سطح ایزوفرم ها با استفاده از اطلس ژنوم سرطانی(TCGA) نشان داد که هم ژن های MNK(MKNK1 و MKNK2) درگلیوبلاستومای مولتی فرم مزانشیمی در مقایسه با سایر زیر نوع ها افزایش می یابند. بیان MKNK1 با درجه گلیومایی افزایش یافته همراه است و با مارکرهای سلول بنیادی گلیومایی مزانشیمی CD44 مرتبط است و بیان همزمان MKNK1 و CD44 بقای ضعیف گلیومای مولتی فرم را پیش بینی می کند. در رده های سلولی تثبیت شده و مشتق از بیماران، مهار دارویی MNK با استفاده از LY2801653( مریستنیب یا meristenib) فسفوریلاسیون فاکتور یوکاریوتی eIF4E را مهار کرد که یک مارکر حیاتی برای ترجمه القا شده بوسیله MNK در سلول های سرطانی و یک مارکر تغییر شکل است. مهم این که، مریستنیب رشد سلول های بنیادی گلیومایی رشد کرده به صورت نوروسفیرها که به وسیله آنالیز ELDAمشخص می شود را مهار کرد. زمانی که اثرات مریستنیب در invivoبا استفاده از مدل موشی زنوگرافت درون جمجمه ای ارزیابی شد، بقای کلی بهبود یافته ای در موش های تیمار شده با مریستنیب مشاهده شد. در مجموع، این اطلاعات شواهد پیش درمانگاهی قوی را ارائه می کنند که مهار دارویی MNK گلیوبلاستومای مولتی فرم و جمعیت سلول های بنیادی گلیومایی را هدف قرار می دهد.
کاربردها:
این یافته ها احتمال مهار MNK به عنوان روش درمانی موثر برای هدف قرار دادن زیرنوع مزانشیمی گلیوبلاستومای مولتی فرم را افزایش می دهد.
Mol Cancer Res. 2016 Jun 30. pii: molcanres.0172.2016. [Epub ahead of print]
MNK Inhibition Disrupts Mesenchymal Glioma Stem Cells and Prolongs Survival in a Mouse Model of Glioblastoma.
Bell JB1, Eckerdt F1, Alley K1, Magnusson LP2, Hussain H1, Bi Y3, Arslan AD4, Clymer J5, Alvarez AA1, Goldman S5, Cheng SY1, Nakano I6, Horbinski C7, Davuluri RV3, James CD2, Platanias LC8.
Abstract
Glioblastoma multiforme (GBM) remains the deadliest malignant brain tumor, with glioma stem cells (GSCs) contributing to treatment resistance and tumor recurrence. We have identified MAPK-interacting kinases (MNKs) as potential targets for the GSC population in GBM. Isoform-level subtyping using The Cancer Genome Atlas (TCGA) revealed that both MNK genes (MKNK1 and MKNK2) are upregulated in mesenchymal GBM as compared to other subtypes. Expression of MKNK1 is associated with increased glioma grade and correlated with the mesenchymal GSC marker, CD44; and co-expression of MKNK1 and CD44 predicts poor survival in GBM. In established and patient-derived cell lines, pharmacological MNK inhibition using LY2801653 (merestinib) inhibited phosphorylation of the eukaryotic translation initiation factor 4E (eIF4E), a crucial effector for MNK induced mRNA translation in cancer cells and a marker of transformation. Importantly, merestinib inhibited growth of GSCs grown as neurospheres as determined by extreme limiting dilution analysis (ELDA). When the effects of merestinib were assessed in vivo using an intracranial xenograft mouse model, improved overall survival was observed in merestinib-treated mice. Taken together, these data provide strong preclinical evidence that pharmacological MNK inhibition targets mesenchymal GBM and its GSC population.
IMPLICATIONS:
These findings raise the possibility of MNK inhibition as a viable therapeutic approach to target the mesenchymal subtype of GBM.
PMID: 27364770