تحلیل عضلانی نخاعی (SMA)، از شایع ترین بیماری های ژنتیکی سیستم عصبی است که منجر به مرگ می گردد. سلول های بنیادی پرتوان القایی (iPSCs) از فیبروبلاست های پوستی بیماران SMA تولید شدند و سلول های اصلاح شده از نظر ژنتیکی برای استفاده در روش های سلول درمانی اتولوگ کاندید شدند. iPSCها با استفاده از وکتورهای اپی زومال غیر ویروسی و فاقد توانایی ورود در ژنوم از بیماران SMA تولید شدند و با به کارگیری یک رویکرد تصحیح یک ژن هدف براساس الیگونوکلئوتیدهای تک رشته ای، ژن نورون حرکتی 2 (SMN2) به ژن شبه SMN1 تبدیل شد. سلول های اصلاح شده iPSC حاوی هیچ توالی خارجی نبودند. نورون های حرکتی حاصل از تمایز SMA-iPSCs اصلاح نشده، خصوصیات اختصاصی بیماری را نشان می دادند. این ویژگی ها، در نورون های حرکتی مشتق از SMA-iPSCهای اصلاح ژنتیکی یافته بهبود یافته بود. پس از اصلاح ژنتیکی، پروفایل پیرایش متفاوت ژن در نورون های حرکتی SMA-iPSC احیا شد. پیوند نورون های حرکتی اصلاح شده مشتق از SMA-iPSCها به یک مدل موش مبتلا به SMA منجر به افزایش طول عمر حیوانات و بهبود علائم ظاهری بیماری گردید. این نتایج پیشنهاد می کنند که تولید SMA-iPSCهای اصلاح ژنتیکی شده و تمایز آن ها به نورون های حرکتی ممکن است بتواند منبعی از نورون های حرکنی را برای پیوند به افراد مبتلا به SMA جهت درمان آن ها فراهم آورد.

Genetic correction of human induced pluripotent stem cells from patients with spinal muscular atrophy.

Corti S, Nizzardo M, Simone C, Falcone M, Nardini M, Ronchi D, Donadoni C, Salani S, Riboldi G, Magri F, Menozzi G, Bonaglia C, Rizzo F, Bresolin N, Comi GP.

Source

Dino Ferrari Centre, Neuroscience Section, Department of Pathophysiology and Transplantation, University of Milan, Neurology Unit, IRCCS Foundation Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milan 20135, Italy.

Abstract

Spinal muscular atrophy (SMA) is among the most common genetic neurological diseases that cause infant mortality. Induced pluripotent stem cells (iPSCs) generated from skin fibroblasts from SMA patients and genetically corrected have been proposed to be useful for autologous cell therapy. We generated iPSCs from SMA patients (SMA-iPSCs) using nonviral, nonintegrating episomal vectors and used a targeted gene correction approach based on single-stranded oligonucleotides to convert the survival motor neuron 2 (SMN2) gene into an SMN1-like gene. Corrected iPSC lines contained no exogenous sequences. Motor neurons formed by differentiation of uncorrected SMA-iPSCs reproduced disease-specific features. These features were ameliorated in motor neurons derived from genetically corrected SMA-iPSCs. The different gene splicing profile in SMA-iPSC motor neurons was rescued after genetic correction. The transplantation of corrected motor neurons derived from SMA-iPSCs into an SMA mouse model extended the life span of the animals and improved the disease phenotype. These results suggest that generating genetically corrected SMA-iPSCs and differentiating them into motor neurons may provide a source of motor neurons for therapeutic transplantation for SMA.