مولکول اسکلروستین مشتق از سلول های اسکلتی منجر به چربی زایی مغز استخوان می شود
تاریخ انتشار: جمعه 15 اردیبهشت 1396
| امتیاز:
نیچ مغز استخوان یک ریز محیط دینامیک و پیچیده است که هم می تواند ماتریکس استخوانی را تنظیم کند و هم این که بوسیله ماتریکس استخوانی تنظیم شود. درون مغز استخوان(BM)، پیش سازهای سلول استرومایی مزانشیمی(MSC) درون یک مرحله چند توانه باقی می مانند و ظرفیت شان برای تمایز به رده های استئوبلاستی، آدیپوژنیکی یا کندروژنیک را در پاسخ به سیگنال های بیوشیمیایی بیشمار حفظ می کنند. سیگنال ها می توانند در مراحل پاتولوژیک مختلف مانند شکستگی های ناشی از استئوپورز، چاقی سیستمیک و حضور سرطان های خاص استخوان تغییر یابند اما محدود نمی شوند. در این جا، ما شواهدی را ارائه کردیم که سیگنال های مشتق از ماتریکس استخوان(استئوسیت ها) ، چاقی ناشی از مغز استخوان را با تنظیم چربی زایی در مغز استخوان تعیین می کنند. بویژه، ما سطح فیزیولوژیکی از اسکلروستین(SOST) را شناسایی کردیم که یک مولکول مهار کننده Wnt است که بوسیله استئوسیت های جای گرفته در ماتریکس استخوان ترشح می شود و می تواند چربی زایی را در سلول های 3T3-L1، سلول های بنیادی مزانشیمی مشتق از گوش و مغز استخوان موش و سلول های بنیادی مزانشیمی مشتق از مغز استخوان انسان القا کند. ما نشان دادیم که مکانیسم القای SOST چربی زایی از طریق مهار پیام رسانی Wnt در پیش آدیپوسیت ها صورت می گیرد. هم چنین ما نشان دادیم که کاهش اسکلروستین در in vivo، از طریق روش های ژنتیکی و دارویی، به طور معناداری تشکیل بافت چربی مغز استخوان(BMAT) را کاهش می دهد. به طور کلی، این کار نقش مستقیمی را برای SOST در تنظیم تعیین سرنوشت پیش سازهای آدیپوسیتی مغز استخوان نشان می دهد. این، مکانیسم جدیدی را برای کنترل BMAT بوسیله ریز محیط موضعی استخوان ارائه می کند که ممکن است در بیماری زایی بیماری های خاص دخیل در چربی مغز استخوان نقش داشته باشند. به طور مهم تر، با استفاده از درمان مبتنی بر آنتی اسکلروستین در مبارزه با استئوپورز و شناسایی بیشتر نقش BMAT در بیماری، این داده ها احتمالا کاربردهای بالینی مهمی در آینده خواهند داشت.
J Cell Physiol. 2017 Apr 29. doi: 10.1002/jcp.25976. [Epub ahead of print]
The Skeletal Cell-Derived Molecule Sclerostin Drives Bone Marrow Adipogenesis.
Fairfield H1,2,3, Falank C1,2,3, Harris E1,2,3, Demambro V1,2,3, McDonald M4, Pettit JA4, Mohanty ST4, Croucher P4, Kramer I5, Kneissel M5, Rosen CJ1,2,3, Reagan MR1,2,3.
Abstract
The bone marrow niche is a dynamic and complex microenvironment that can both regulate, and be regulated by the bone matrix. Within the bone marrow (BM), mesenchymal stromal cell (MSC) precursors reside in a multi-potent state and retain the capacity to differentiate down osteoblastic, adipogenic, or chondrogenic lineages in response to numerous biochemical cues. These signals can be altered in various pathological states including, but not limited to, osteoporotic-induced fracture, systemic adiposity, and the presence of bone-homing cancers. Herein we provide evidence that signals from the bone matrix (osteocytes) determine marrow adiposity by regulating adipogenesis in the bone marrow. Specifically, we found that physiologically relevant levels of Sclerostin (SOST), which is a Wnt-inhibitory molecule secreted from bone matrix-embedded osteocytes, can induce adipogenesis in 3T3-L1 cells, mouse ear- and BM-derived MSCs, and human BM-derived MSCs. We demonstrate that the mechanism of SOST induction of adipogenesis is through inhibition of Wnt signaling in pre-adipocytes. We also demonstrate that a decrease of sclerostin in vivo, via both genetic and pharmaceutical methods, significantly decreases bone marrow adipose tissue (BMAT) formation. Overall, this work demonstrates a direct role for SOST in regulating fate determination of BM-adipocyte progenitors. This provides a novel mechanism for which BMAT is governed by the local bone microenvironment, which may prove relevant in the pathogenesis of certain diseases involving marrow adipose. Importantly, with anti-sclerostin therapy at the forefront of osteoporosis treatment and a greater recognition of the role of BMAT in disease, these data are likely to have important clinical implications.This article is protected by copyright. All rights reserved.