به کار بردن سلول های عصبی مشتق از سلول های بنیادی برای ارزیابی سمیت عصبی شیمی درمانی
تاریخ انتشار: چهارشنبه 21 تیر 1396
| امتیاز:
تولید سلول های بنیادی پرتوان لقایی(iPSCها) و تمایز به سلول های شکل دهنده اندام های اصلی شرایط را برای ایجاد سیستم های مدل جدید برای مطالعات عوارض سمی مربوط به شیمی درمانی فراهم کرده است. بنابراین ما از نورون های مشتق از iPSCهای انسانی برای مطالعه نوروپاتی محیطی استفاده کردیم که یکی از شایع ترین عوارض جانبی شیمی درمانی و دلیلی برای کاهش دوز دارو است. برای تعیین کاربردی بودن نورون ها در بررسی اثرات سمیت عصبی شیمی درمانی، ما تفاوت های ریختی در فرارشد نوریتی را اندازه گیری کردیم و زیستایی سلولی نیز با توجه به سطح ATP و آپوپتوز نیز از طریق اندازه گیری فعالیت کاسپاز3/7 به دنبال تیمار بالینی غلظت هایی از عوامل پلاتینه کننده(سیس پلاتین، اکسالی پلاتین و کربوپلاتین)، تاکسان ها(پاکلیتاکسل، دوستاکسل و نب-پاکلیتاکسل)، یک مهارکننده هدفمند پروتئازوم(bortezomib) و یک ترکیب ضد رگزایی(تالیدومید) و 5-فلورواوراسیل که یک داروی شیمی درمانی است که منجر به نوروپاتی نمی شود، ارزیابی شد. ما حساسیت افتراقی نورون ها به کلاس های متمایز مکانیکی عوامل شیمی درمانی را نشان دادیم. هم چنین ما یک کاهش وابسته به دوز در فعالیت الکتریکی نشان دادیم که بوسیله میانگین نرخ تهییج بدنبال تیمار با پاکلیتاکسل اندازه گیری شد. ما فرارشد نوریتی و زیستایی سلول های نورون های قشری مشتق از iPSC (iCell® Neurons) و نورون های محیطی مشتق از iPSCها(Peri.4U) را برای سیس پلاتین، پاکلی تاکسل و وین کریستین اندازه گیری کردیم. Goshajinkigan به عنوان یک داروی گیاهی حفاظت کننده عصبی در برای سمیت عصبی ناشی از پاکلی تاکسل محافظت کننده بود اما در مورد اکسالی پلاتین که بوسیله فنوتیپ مورفولوژیک اندازه گیری شد این گونه نبود. بنابراین، ما استفاده از نورون های مشتق از iPSCهای انسانی را به عنوان مدلی مفید برای تشخیص تفاوت های کلاس های دارویی و برای مطالعه پتانسیل حفاظت کنندگی عصبی برای مهار نوروپاتی محیطی ناشی از شیمی درمانی نشان داده ایم.
Stem Cell Res. 2017 Jun 15;22:79-88. doi: 10.1016/j.scr.2017.06.006. [Epub ahead of print]
Application of stem cell derived neuronal cells to evaluate neurotoxic chemotherapy.
Wing C1, Komatsu M1, Delaney SM1, Krause M2, Wheeler HE1, Dolan ME3.
Abstract
The generation of induced pluripotent stem cells (iPSCs) and differentiation to cells composing major organs has opened up the possibility for a new model system to study adverse toxicities associated with chemotherapy. Therefore, we used human iPSC-derived neurons to study peripheral neuropathy, one of the most common adverse effects of chemotherapy and cause for dose reduction. To determine the utility of these neurons in investigating the effects of neurotoxic chemotherapy, we measured morphological differences in neurite outgrowth, cell viability as determined by ATP levels and apoptosis through measures of caspase 3/7 activation following treatment with clinically relevant concentrations of platinating agents (cisplatin, oxaliplatin and carboplatin), taxanes (paclitaxel, docetaxel and nab-paclitaxel), a targeted proteasome inhibitor (bortezomib), an antiangiogenic compound (thalidomide), and 5-fluorouracil, a chemotherapeutic that does not cause neuropathy. We demonstrate differential sensitivity of neurons to mechanistically distinct classes of chemotherapeutics. We also show a dose-dependent reduction of electrical activity as measured by mean firing rate of the neurons following treatment with paclitaxel. We compared neurite outgrowth and cell viability of iPSC-derived cortical (iCell® Neurons) and peripheral (Peri.4U) neurons to cisplatin, paclitaxel and vincristine. Goshajinkigan, a Japanese herbal neuroprotectant medicine, was protective against paclitaxel-induced neurotoxicity but not oxaliplatin as measured by morphological phenotypes. Thus, we have demonstrated the utility of human iPSC-derived neurons as a useful model to distinguish drug class differences and for studies of a potential neuroprotectant for the prevention of chemotherapy-induced peripheral neuropathy.
PMID: 28645005