یک مدل عروق خونی مهندسی بافت شده از سندرم پروجریای هاچینسون-گیلفورد با استفاده از سلول های عضلات صاف مشتق ازiPSCها
تاریخ انتشار: یکشنبه 12 شهریور 1396
| امتیاز:
سندرم پروجریای هاچینسون-گیلفورد(HGPS) یک اختلال نادر و تسریع شونده بوسیله پیری است که بدلیل تجمع هسته ای پروجرین ایجاد می شد که شکلی تغییر یافته از ژن لامین A است. حدود 14 سال است که دلیل اولیه مرگ را بیماری های قلبی عروقی می دانند. فقدان یا عملکرد نامناسب سلول های عضلانی صاف(SMGs) در سیستم عروقی ممکن است منجر به نواقص همراه با HGPSشود. به دلیل محدودیت های کشت دو بعدی سلول ها و مدل های موشی، نیاز به ایجار روشهای بهبود یافته برای کشف درمان های جدید است. برای برآورده کردن این نیاز، ما یک مدل سه بعدی دارای عملکرد از HGPS را تولید کردیم که عروق خونی مهندسی بافت شده با مقیاس شریانچه ای(TEBV) را با استفاده از سلول های عضلانی صاف مشتق از سلول های بنیادی پرتوان القایی از یک بیمار HGPS تولید می کند. برای جداسازی اثر سلول های عضلانی صاف القایی HGPS، لایه اندوتلیالی شامل سلول های پیش ساز اندوتلیالی مشتق از خون بند ناف انسانی(hCB-EPCs) از یک اهدا کننده سالم و مجزا بود. عروق خونی مهندسی بافت شده با مقیاس شریانچه ای از سلول های عضلانی صاف القایی HGPS و سلول های پیش ساز اندوتلیالی مشتق از خون بند ناف انسانی وازواکتیویته را کاهش داده، ضخامت دیواره میانی را افزایش داده و کلسیفیکاسیون و آپتوز مربوط به عروق خونی مهندسی بافت شده با مقیاس شریانچه ای ساخته شده از سلول های عضلانی صاف القایی یا سلول های بنیادی مزانشیمی اولیه افزایش یافت. علاوه براین، تیمار عروق خونی مهندسی بافت شده با مقیاس شریانچه ای HGPS با Everolimus درمانی پیشنهاد شده، وازو اکتیویته عروق خونی مهندسی بافت شده با مقیاس شریانچه ای HGPS را افزایش می دهند و تمایز سلول های عضلانی صاف القایی را در عروق خونی مهندسی بافت شده با مقیاس شریانچه ای را نیز افزایش می دهند. این نتایج توانایی این عروق خونی مهندسی بافت شده با مقیاس شریانچه ای مشتق از iPSCها برای تولید ویژگی های کلیدی HGPS را نشان می دهد و به داروها پاسخ می دهد.
Sci Rep. 2017 Aug 15;7(1):8168. doi: 10.1038/s41598-017-08632-4.
A Tissue Engineered Blood Vessel Model of Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome Using Human iPSC-derived Smooth Muscle Cells.
Atchison L1, Zhang H2, Cao K2, Truskey GA3.
Abstract
Hutchison-Gilford Progeria Syndrome (HGPS) is a rare, accelerated aging disorder caused by nuclear accumulation of progerin, an altered form of the Lamin A gene. The primary cause of death is cardiovascular disease at about 14 years. Loss and dysfunction of smooth muscle cells (SMCs) in the vasculature may cause defects associated with HGPS. Due to limitations of 2D cell culture and mouse models, there is a need to develop improved models to discover novel therapeutics. To address this need, we produced a functional three-dimensional model of HGPS that replicates an arteriole-scale tissue engineered blood vessel (TEBV) using induced pluripotent stem cell (iPSC)-derived SMCs from an HGPS patient. To isolate the effect of the HGPS iSMCs, the endothelial layer consisted of human cord blood-derived endothelial progenitor cells (hCB-EPCs) from a separate, healthy donor. TEBVs fabricated from HGPS iSMCs and hCB-EPCs show reduced vasoactivity, increased medial wall thickness, increased calcification and apoptosis relative to TEBVs fabricated from normal iSMCs or primary MSCs. Additionally, treatment of HGPS TEBVs with the proposed therapeutic Everolimus, increases HGPS TEBV vasoactivity and increases iSMC differentiation in the TEBVs. These results show the ability of this iPSC-derived TEBV to reproduce key features of HGPS and respond to drugs.
PMID: 28811655