ارگانوئیدهای کبدی انسانی برای آنالیز بیماری های ژنتیکی انسان
تاریخ انتشار: دوشنبه 20 شهریور 1396
| امتیاز:
ما یک سیستم مدل آزایشگاهی را طراحی کرده ایم که به موجب آن سلول های بنیادی پرتوان القایی(iPSCs) از طریق مراحلی که تکوین جنینی کبد انسان را شبیه سازی می کنند، به ارگانوئیدهای کبدی انسانی سه بعدی(Hos) تمایز می یابند. ارگانوئیدهای کبدی شامل هپاتوسیت ها و کلانژیوسیت ها است که درون یک اپی تلیوم که لومینای ساختارهای شبه مجاری صفراوی را احاطه کرده اند، سازماندهی شده اند. ارگانوئیدها مدل بالقوه جدیدی را برای فرایندهای بازسازی کننده کبدی ارائه می کنند و برای ویژگی یابی اثر موتاسیون های مختلف JAG1 که منجر به بیماری های زیر می شوند، استفاده می شود 1) سندرم آلاجیل(ALGS)، که یک اختلال ژنتیکی است که در آن موتاسیون های مسیر پیام رسانی NOTCH تشکسل مجاری صفراوی را مختل می کند و تنوع پذیری قابل توجهی در ویژگی های بالینی مربوطه اش دارد و 2)تترالوژی فالوت(TOF)، که شایع ترین شکل از بیماری های قلبی پیچیده مادرزادی است و با چندین اختلال وراثتی مختلف همراه است. نتایج ما نشان می دهد که چگونه یک سیستم ارگانوئید مبتنی بر iPSCها می تواند با تکنولوژی های ویرایش ژنومی برای ویژگی یابی اثرات پاتوژنتیک موتاسیون های ایجاد کننده بیماری های ژنتیکی انسانی استفاده شود.
JCI Insight. 2017 Sep 7;2(17). pii: 94954. doi: 10.1172/jci.insight.94954. [Epub ahead of print]
Human hepatic organoids for the analysis of human genetic diseases.
Guan Y1, Xu D1, Garfin PM2,3, Ehmer U2,3, Hurwitz M2, Enns G2, Michie S4, Wu M1, Zheng M1, Nishimura T1,5,6, Sage J2,3, Peltz G1.
Abstract
We developed an in vitro model system where induced pluripotent stem cells (iPSCs) differentiate into 3-dimensional human hepatic organoids (HOs) through stages that resemble human liver during its embryonic development. The HOs consist of hepatocytes, and cholangiocytes, which are organized into epithelia that surround the lumina of bile duct-like structures. The organoids provide a potentially new model for liver regenerative processes, and were used to characterize the effect of different JAG1 mutations that cause: (a) Alagille syndrome (ALGS), a genetic disorder where NOTCH signaling pathway mutations impair bile duct formation, which has substantial variability in its associated clinical features; and (b) Tetralogy of Fallot (TOF), which is the most common form of a complex congenital heart disease, and is associated with several different heritable disorders. Our results demonstrate how an iPSC-based organoid system can be used with genome editing technologies to characterize the pathogenetic effect of human genetic disease-causing mutations.
PMID: 28878125