فاکتورهای مزانشیمی انسانی هیپوکامپ رتی و الیگودندروژنز وابسته به سلول های بنیادی عصبی انسانی را القا می کند
تاریخ انتشار: دوشنبه 17 مهر 1396
| امتیاز:
تولید اولیگودندروسیت ها برای ترمیم مغز بالغ در بیماری هایی مانند مولتیپل اسکلروزیس(MS) ضروری است. پیش از این ما پروتئین چند عملکردی p57kip2 را به عنوان یک تنظیم کننده منفی تمایز سلول های گلیالی میلینه کننده و به عنوان یک سوئیچ داخلی تعیین سرنوشت گلیالی در سلول های بنیادی عصبی بالغ(aNSC) شناسایی کردیم. در سلول های پیش ساز اولیگودندرسیتی(OPCs)، منحصر شدن پروتئین p57kip2 به هسته پیشبرد تمایز عصبی را محدود می کند. علاوه براین، تحریک با فاکتورهای مشتق از سلول های بنیادی مزانشیمی اولیگودندروژنز را بوسیله مکانیسم های تاکنون ناشناخته تحریک می کند. برای نشان دادن این برهمکنش هدایت کننده، ما به بررسی این امر پرداختیم که چه درجه از فاکتورهای ترشح شده MSC وابسته به گونه است و آیا پاسخ aNSC های هیپوکامپی به چنین محرکی یکسان است و آیا ورای تمایز اولیگودندروسیتی، یکدست شدن بافتی و پوشیده شدن آکسونی نیز افزایش می یابد و آیا اثر اولیگودندروژنزی در ترانسلوکاسیون سلولی p57kip2 دخیل است یا خیر. ما دریافتیم که اولیگودندروسیت های CC1 مثبت درون هیلوس، پروتئینp57kip2 هسته ای را بیان می کنند و تحریک وابسته به MSC سلول های aNSC با تمرکز p57kip2 هسته ای همراه نبود که همان طور بود که برای OPCهای پارانشیمی بعد از تمایز خودبخودی مشاهده شد. تحریک با فاکتورهای MSC انسانی، اولیگودندروژنز سلول های بنیادی، پوشیده شدن آکسونی و یکپارچگی بافتی را به یک اندازه افزایش داد. جابجایی هسته ای اجباری p57kip2 منجر به CNPase کاهش یافته شد اما سطح بیان GFAP بالا رفت که این مکانیسم های اولیگودندروستی هتروژنی که بین OPCها و aNSCها رخ می دهد را نشان می دهد. هم چنین ما برای اولین بار نشان دادیم که فاکتورهای پیش اولیگودندروسیتی غالب مشتق از MSCهای جنینی انسانی می توانند سلول های بنیادی عصبی مشتق از سلول های بنیادی پرتوان القایی انسانی را برای تمایز به اولیگودندروسیت های O4 مثبت هدایت کنند.
Glia. 2017 Sep 22. doi: 10.1002/glia.23233. [Epub ahead of print]
Human mesenchymal factors induce rat hippocampal- and human neural stem cell dependent oligodendrogenesis.
Jadasz JJ1, Tepe L1, Beyer F1, Samper Agrelo I1, Akkermann R1, Spitzhorn LS2, Silva ME3,4, Oreffo ROC5, Hartung HP1, Prigione A6, Rivera FJ3,7,8, Adjaye J2, Küry P1.
Abstract
The generation of new oligodendrocytes is essential for adult brain repair in diseases such as multiple sclerosis. We previously identified the multifunctional p57kip2 protein as a negative regulator of myelinating glial cell differentiation and as an intrinsic switch of glial fate decision in adult neural stem cells (aNSCs). In oligodendroglial precursor cells (OPCs), p57kip2 protein nuclear exclusion was recently found to be rate limiting for differentiation to proceed. Furthermore, stimulation with mesenchymal stem cell (MSC)-derived factors enhanced oligodendrogenesis by yet unknown mechanisms. To elucidate this instructive interaction, we investigated to what degree MSC secreted factors are species dependent, whether hippocampal aNSCs respond equally well to such stimuli, whether apart from oligodendroglial differentiation also tissue integration and axonal wrapping can be promoted and whether the oligodendrogenic effect involved subcellular translocation of p57kip2. We found that CC1 positive oligodendrocytes within the hilus express nuclear p57kip2 protein and that MSC dependent stimulation of cultured hippocampal aNSCs was not accompanied by nuclear p57kip2 exclusion as observed for parenchymal OPCs after spontaneous differentiation. Stimulation with human MSC factors was observed to equally promote rat stem cell oligodendrogenesis, axonal wrapping and tissue integration. As forced nuclear shuttling of p57kip2 led to decreased CNPase- but elevated GFAP expression levels, this indicates heterogenic oligodendroglial mechanisms occurring between OPCs and aNSCs. We also show for the first time that dominant pro-oligodendroglial factors derived from human fetal MSCs can instruct human induced pluripotent stem cell-derived NSCs to differentiate into O4 positive oligodendrocytes.
PMID: 28940767