ارگانوئیدهای کبدی انسانی برای آنالیز بیماری های ژنتیکی انسان
تاریخ انتشار: جمعه 19 آبان 1396
| امتیاز:
ما یک سیستم مدل آزمایشگاهی را ایجاد کرده ایم که در آن سلول های بنیادی پرتوان القایی(iPSCs) از طریق مراحلی که کبد انسانی را طی تکوین جنینی شبیه سازی می کنند، به ارگانوئیدهای کبدی انسانی(Hos) تبدیل می شوند. ارگانوئیدهای کبدی شامل هپاتوسیت ها و کولانژیوسیت ها است که درون اپی تلیایی که لومینایی از ساختارهای شبه مجاری صفراوی را احاطه می کند، سازماندهی شده اند. ارگانوئیدها یک مدل بالقوه جدید را برای فرایندهای بازسازی کبدی ارائه می دهند و برای مشخص کردن اثرات موتاسیون های مختلف JAG1 استفاده می شوند که منجر به 1) سندرم آلاجیل(ALGS) می شود که یک اختلال ژنتیکی است که در آن موتاسیون ها در مسیر پیام رسانی NOTCH منجر به اختلال در تشکیل مجرای صفراوی می شود که ویژگی های بالینی که نشان می دهد بسیار متنوع است و 2) منجر به تراتولوژی فالوت(TOF) می شود که شایع ترین شکل از بیماری های قلبی مادرزادی پیچیده است و با چندین اختلا وراثتی مختلف همراه است. نتایج ما نشان می دهد که چگونه یک سیستم ارگانوئید مبتنی بر iPSC می تواند با تکنولوژی های ویرایش ژنومی استفاده شود تا اثر پاتوژنیک موتاسیون های منجر به بیماری ژنتیکی را مشخص سازد.
JCI Insight. 2017 Sep 7;2(17). pii: 94954. doi: 10.1172/jci.insight.94954. [Epub ahead of print]
Human hepatic organoids for the analysis of human genetic diseases.
Guan Y1, Xu D1, Garfin PM2,3, Ehmer U2,3, Hurwitz M2, Enns G2, Michie S4, Wu M1, Zheng M1, Nishimura T1,5,6, Sage J2,3, Peltz G1.
Abstract
We developed an in vitro model system where induced pluripotent stem cells (iPSCs) differentiate into 3-dimensional human hepatic organoids (HOs) through stages that resemble human liver during its embryonic development. The HOs consist of hepatocytes, and cholangiocytes, which are organized into epithelia that surround the lumina of bile duct-like structures. The organoids provide a potentially new model for liver regenerative processes, and were used to characterize the effect of different JAG1 mutations that cause: (a) Alagille syndrome (ALGS), a genetic disorder where NOTCH signaling pathway mutations impair bile duct formation, which has substantial variability in its associated clinical features; and (b) Tetralogy of Fallot (TOF), which is the most common form of a complex congenital heart disease, and is associated with several different heritable disorders. Our results demonstrate how an iPSC-based organoid system can be used with genome editing technologies to characterize the pathogenetic effect of human genetic disease-causing mutations.
PMID: 28878125