مسیرهای پیام رسانی درون سلولی متعددی تمایز آدیپوژنیک(چربی) سلول های بنیادی استرومایی مغز استخوان انسانی را هماهنگ می کنند
تاریخ انتشار: جمعه 22 دی 1396
| امتیاز:
تشکیل آدیپوسیت های مغز استخون نقش مهمی را در هموستازی استخوانی و متابولیسم انرژی کل بدن بازی می کند. با این حال، وضعیت رونویسی و مسیرهای پیام رسانی مرتبط با متعهد شدن و بلوغ رده آدیپوسیتی به خوبی نشان داده نشده است. بنابراین، ما یک پروفایل بیان ژنی کلی را طی تمایز آدیپوستی سلول های بنیادی استرومای (مزانشیمی) مغز استخوان انسانی(hMSCs) انجام دادیم و 2589 رونوشت mRNAی تنظیم افزایشی شده و 2583 رونوشت mRNAی تنظیم کاهشی شده شناسایی شد. آنالیز مسیرها روی لیست ژن های تنظیم افزایش شده، افزایش مسیرهای پیام رسانی متعدد از جمله پیام رسانی گیرنده انسولینی، فوکال ادهیژن، بیوترانسفورماسیون مسیرهای متا، شماری از مسیرهای متابولیک مانند متابولیسم سلنیوم، متابولیسم بنزوپیرن، اسیدهای چرب، تری گلیسرول ها، متابولیسم اجسام کتونی، متابولیسم تریپتوفان، چرخه کاتالیک منواکسیژناز حاوی فلاوین پستانداران(MNO) را نشان داد. از طرف دیگر، آنالیز مسیرها روی ژن های تنظیم کاهشی شده غنی سازی قابل توجهی در مسیرهای مربوط به تنظیم چرخه سلولی را نشان داد. بر مبنای این داده ها، ما اثر مهار دارویی پیام رسانی FAK را با استفاده از PF-573228، PF-562271 و InsR/IGF-1R با استفاده از NVP-AEW541 و GSK-1904529A روی تمایز آدیپوستی ارزیابی کردیم. سلول های بنیادی مزانشیمی انسانی قرار گرفته در معرض مهار کننده های FAK یا IGF-1R/InsR، تشکیل آدیپوسیت کمتری را نشان داد(مهار 27 تا 58 درصدی، p<0.005). به طور هماهنگ، بیان ژن های خاص آدیپوسیتی: AP2، AdipoQ و CEBPα به طور قابل توجهی کاهش یافت. از طرف دیگر، ما اثرات قابل توجهی را روی زنده مانی سلولی به عنوان نتیجه مهار FAK یا IGF-1R/InsR تشخیص ندادیم. داده های ما پیام رسانی FAK و انسولین را به عنوان مسیر پیام رسانی درون سلولی مهم مربوط به چربی زایی مغز استخوان شناسایی کرد.
Biosci Rep. 2018 Jan 3. pii: BSR20171252. doi: 10.1042/BSR20171252. [Epub ahead of print]
Multiple intracellular signaling pathways orchestrate adipocytic differentiation of human bone marrow stromal stem cells.
Ali D1, Abuelreich S2, Alkeraishan N3, Bin Shwish N3, Hamam R4, Kassem M5, Alfayez M3, Aldahmash A1, Alajez NM6.
Abstract
Bone marrow adipocyte formation plays a role in bone homeostasis and whole body energy metabolism. However, the transcriptional landscape and signaling pathways associated with adipocyte lineage commitment and maturation are not fully delineated. Thus, we performed global gene expression profiling during adipocyte differentiation of human bone marrow stromal (mesenchymal) stem cells (hMSCs) and identified 2,589 upregulated and 2,583 down regulated mRNA transcripts. Pathway analysis on the upregulated gene list untraveled enrichment in multiple signaling pathways including insulin receptor signaling, focal Adhesion, metapathway biotransformation, a number of metabolic pathways e.g., selenium metabolism, Benzo(a)pyrene metabolism, fatty acid, triacylglycerol, ketone body metabolism, tryptophan metabolism, catalytic cycle of mammalian flavin-containing monooxygenase (FMOs). On the other hand, pathway analysis on the downregulated genes revealed significant enrichment in pathways related to cell cycle regulation. Based on this data, we assessed the effect of pharmacological inhibition of FAK signaling using PF-573228, PF-562271 and InsR/IGF-1R using NVP-AEW541 and GSK-1904529A on adipocyte differentiation. hMSCs exposed to FAK or IGF-1R/InsR inhibitors exhibited fewer adipocyte formation (27%-58% inhibition, p< 0005). Concordantly, the expression of adipocyte-specific genes: AP2, AdipoQ, and CEBPα was significantly reduced. On the other hand, we did not detect significant effects on cell viability as a result of FAK or IGF-1R/InsR inhibition. Our data identified FAK and insulin signaling as important intracellular signaling pathways relevant to bone marrow adipogenesis.
PMID: 29298881