ایجاد سلول های کایمریک بیان کننده دیستروفین با منشا میوبلاستی به عنوان یک درمان جدید مبتنی بر سلول های بنیادی برای دیستروفی عضلانی دوشن
تاریخ انتشار: یکشنبه 24 دی 1396
| امتیاز:
طی یک دهه گذشته رویکردهای مبتنی بر سلول های بنیادی مختلف برای درمان دیستروفی عضلانی دوشن(DMD) به عنوان یک اختلال کشنده وابسته به X که ناشی از موتاسیون در ژن دیستروفین است، تست شده است. برخلاف تلاش های تحقیقاتی، در حال حاضر درمان موثری برای DMD وجود ندارد. درمان مبتنی بر سلول های بنیادی آلوژن در صدد احیای دیستروفین در عضلات آسیب دیده است؛ با این حال، این سلول ها با چالش رد پیوند و تعداد محلول سلول های تلفیق شده(engraftment) مواجه هستند. بنابراین نیاز مبرمی به ایجاد درمان های مبتنی بر سلول های بنیادی جدید و موثرتر است. سلول های کایمریک(CC)، از طریق ادغام آزمایشگاهی سلول های گیرنده و اهدا کننده ایجاد می شوند و به دلیل ویژگی های تولروژنیک(قابل تحمل بودن) که نیاز به مصرف طولانی مدت سرکوب کننده ایمنی را از بین می برد، گزینه درمانی امیدوار کننده ای را برای بازسازی بافت و آلوپیوند های کمپوزیت رگزایی شده(VCA) ارائه می دهند. این مطالعه جالب و کاربردی، امکانی ادغام میوبلاست ها برای بیان دیستروفین را تست کرد. درمان با سلول های کایمریک(DEC) از طریق ویژگی یابی آزمایشگاهی و ارزیابی های درون تنی پیوند، بقا و کارایی در مدل موشی mdx دیستروفی عضلانی دوشن صورت گرفت. درمان سلول کایمریک موشی از طریق ادغام آزمایشگاهی میوبلاست های طبیعی(snj) و ناقص برای دیستروفین(mdx) با استفاده از پلی اتیلن گلیکول، ایجاد شد. کارایی ادغام میوبلاست ها بوسیله فلوسایتومتری و رنگ آمیزی ایمنی دیستروفیت صورت گرفت، در حالی که ظرفیت تکثیر و تمایز میوژنی DEC در آزمایشگاه ارزیابی شد. اثر درمانی بعد از پیوند DEC(0.5 × 106) به عضله گاسترو کنمیوس(GM) موش mdx، بوسیله تست های عضلانی ارزیابی شد. در روز 30 بعد از پیوند، بیان دیستروفین در GM موشی های mdx تزریق شده، 37.27 ± 12.1% افزایش یافت و با بهبود قدرت و عملکرد عضلات همراه بود. مطالعه ما شدنی بودن و کارایی درمان با سلول های کایمریک را اثبات کرد و یک رویکرد جدید مبتنی بر سلول های بنیادی را برای درمان دیستروفی های عضلانی ارائه کرد.
Stem Cell Rev. 2018 Jan 5. doi: 10.1007/s12015-017-9792-7. [Epub ahead of print]
Creation of Dystrophin Expressing Chimeric Cells of Myoblast Origin as a Novel Stem Cell Based Therapy for Duchenne Muscular Dystrophy.
Siemionow M1,2, Cwykiel J3, Heydemann A4, Garcia-Martinez J4, Siemionow K3, Szilagyi E3.
Abstract
Over the past decade different stem cell (SC) based approaches were tested to treat Duchenne Muscular Dystrophy (DMD), a lethal X-linked disorder caused by mutations in dystrophin gene. Despite research efforts, there is no curative therapy for DMD. Allogeneic SC therapies aim to restore dystrophin in the affected muscles; however, they are challenged by rejection and limited engraftment. Thus, there is a need to develop new more efficacious SC therapies. Chimeric Cells (CC), created via ex vivo fusion of donor and recipient cells, represent a promising therapeutic option for tissue regeneration and Vascularized Composite Allotransplantation (VCA) due to tolerogenic properties that eliminate the need for lifelong immunosuppression. This proof of concept study tested feasibility of myoblast fusion for Dystrophin Expressing. Chimeric Cell (DEC) therapy through in vitro characterization and in vivo assessment of engraftment, survival, and efficacy in the mdx mouse model of DMD. Murine DEC were created via ex vivo fusion of normal (snj) and dystrophin-deficient (mdx) myoblasts using polyethylene glycol. Efficacy of myoblast fusion was confirmed by flow cytometry and dystrophin immunostaining, while proliferative and myogenic differentiation capacity of DEC were assessed in vitro. Therapeutic effect after DEC transplant (0.5 × 106) into the gastrocnemius muscle (GM) of mdx mice was assessed by muscle functional tests. At 30 days post-transplant dystrophin expression in GM of injected mdx mice increased to 37.27 ± 12.1% and correlated with improvement of muscle strength and function. Our study confirmed feasibility and efficacy of DEC therapy and represents a novel SC based approach for treatment of muscular dystrophies.
PMID: 29305755