تشخیص تجمع Tau در وزیکول های خارج سلولی مشتق از نورون
تاریخ انتشار: ﺳﻪشنبه 15 اسفند 1396
| امتیاز:
تجمع پیشرونده مغزی تجمعات tau یکی از ویژگی های تعریف کننده بیماری آلزایمر(AD) است. یک تئوری عمومی که به دنبال توضیح پراکنش واضح پاتولوژی نوروفیبریلاری است پیشنهاد می کند که tau تجمع پیدا کرده از نورونی به نورون دیگر وارد می شود. چنین فرایند الگوداری نیازمند این است که tau منتقل شده حاوی دومین های تکراری متصل شونده میکروتوبول باشد که برای تجمع مورد نیاز هستند. در حالی که مشخص نیست که چگونه پروتئینی مانند tau می تواند از سلولی به سلول دیگر حرکت کند، گزارش های قبلی پیشنهاد می کند که این ممکن است شامل وزیکول های خارج سلولی باشد(EVs). بنابراین، اندازه گیری tau در وزیکول های خارج سلولی ممکن است هم دیدگاه هایی را در مورد آسیب شناسی مولکولی آلزایمر ارائه دهد و هم این که ایجاد یک بیومارکر را برای این بیماری تسهیل کند. در این جا، ما استفاده از سنجش های ایمنی خاص tau تمام طول(FL) و tau متوسط را گزارش می کنیم که برای آنالیز وزیکول های خارج سلولی مشتق از محیط رویی نورون های مشتق از سلول های بنیادی پرتوان القایی، مایع مغزی نخاعی(CSF) و پلاسما به کار برده شد. در هر مورد، بیشتر tau با جزء کوچکی درون وزیکول های خارج سلولی به صورت آزاد شناور بود. بیشتر tau شناور و ازاد که بوسیله سنجش منطقه میانی تشخیص داده شده بوسیله سنجش تمام طول قابل تشخیص نبود که نشان می دهد اغلب tau شناور و آزاد برش خورده است. درون وزیکول های خارج سلولی، سنجش منطقه میانی در مقایسه با سنجش تمام طول، tau بیشتری را شناسایی کرد اما نسب تمام طول مثبت به منطقه میانی مثبت درون اگزوزوم ها در مقایسه با بدون محلول بیشتر بود. این مطالعات حضور مقدار اندکی از tau تمام طول شناور و آزاد و حاوی اگزوزوم را مایعات بدنی انسان نشان می دهد. با توجه به پتانسیل tau تمام طول برای مجتمع شدن، ما نتیجه گرفتیم که بررسی های بیشتر برای این مخازن tau خارج سلولی و این که چگونه آن ها طی بیماری تغییر می کنند، لازم است.
Int J Mol Sci. 2018 Feb 27;19(3). pii: E663. doi: 10.3390/ijms19030663.
Detection of Aggregation-Competent Tau in Neuron-Derived Extracellular Vesicles.
Guix FX1, Corbett GT2, Cha DJ3, Mustapic M4, Liu W5, Mengel D6, Chen Z7, Aikawa E8, Young-Pearse T9, Kapogiannis D10, Selkoe DJ11, Walsh DM12.
Abstract
Progressive cerebral accumulation of tau aggregates is a defining feature of Alzheimer's disease (AD). A popular theory that seeks to explain the apparent spread of neurofibrillary tangle pathology proposes that aggregated tau is passed from neuron to neuron. Such a templated seeding process requires that the transferred tau contains the microtubule binding repeat domains that are necessary for aggregation. While it is not clear how a protein such as tau can move from cell to cell, previous reports have suggested that this may involve extracellular vesicles (EVs). Thus, measurement of tau in EVs may both provide insights on the molecular pathology of AD and facilitate biomarker development. Here, we report the use of sensitive immunoassays specific for full-length (FL) tau and mid-region tau, which we applied to analyze EVs from human induced pluripotent stem cell (iPSC)-derived neuron (iN) conditioned media, cerebrospinal fluid (CSF), and plasma. In each case, most tau was free-floating with a small component inside EVs. The majority of free-floating tau detected by the mid-region assay was not detected by our FL assays, indicating that most free-floating tau is truncated. Inside EVs, the mid-region assay also detected more tau than the FL assay, but the ratio of FL-positive to mid-region-positive tau was higher inside exosomes than in free solution. These studies demonstrate the presence of minute amounts of free-floating and exosome-contained FL tau in human biofluids. Given the potential for FL tau to aggregate, we conclude that further investigation of these pools of extracellular tau and how they change during disease is merited.
PMID: 29495441