سیمواستاتین با پلاستیسیتی سلول های بنیادی سرطانی تداخل ایجاد می کند و متاستاز را در سرطان تخمدان کاهش می دهد
تاریخ انتشار: دوشنبه 14 خرداد 1397
| امتیاز:
پلاستیسیتی سلولی سلول های شبه بنیادی شروع کننده سرطان(CICs) یک مشخصه سرطان است که اجازه متاستاز و پیشرفت سرطان را می دهد. در این جا، ما مطالعه کردیم که آیا سیمواستاتیت که یک استاتین چربی دوست است می تواند پتانسیل متاستازی CICها را در سرطان سروز تخمدانی پیشرفته(HGS-ovC) مختل کند. این سرطان کشنده ترین بدخیمی های تولید مثلی زنان است. ایمنوبلاتینگ، qPCR و ایمنوسیتوشیمی برای ارزیابی اثرات سیمواستاتین روی پروتئین های دخیل در بنیادینگی و پلاستیسیتی سلول های اپی تلیالی-مزانشیمی(EMT) مورد استفاده قرار گرفت. اثرات آن روی رشد و متاستاز تومور با استفاده ازمدل های مختلف(مانند تشکیل اسفروئید و سنجش های مهاجرتی، سنجش تهاجم ماتری ژل، مدل های سه بعدی مزومیمتیک و زنوگرافت ها) ارزیابی شد. هم چنین ما اثرات بالینی استاتین ها را با مقایسه نتایج بقا بین استفاده کنندگان استاتین و کسانی که از استاتین استفاده نمی کنند، کشف کردیم. در اینجا، ما نشان دادیم که سیمواستاتین بنیادینگی و الگوی بیان مارکرهای EMT ( در سطح mRNA و پروتئین) تعدیل می کند و تولید اسفروئیدها بوسیله CICها را شدیدا مختل می کند. به دنبال آن، CICها در مدل های سه بعدی مزومیمتیک کمتر متاستازی شدند و در زنوگرافت های HGS-ovC بار آسیت/تومور کمتری را نشان دادند. مکانیسم اصولی پشت پرده اثرات به واسطه استاتین شامل غیر فعال سازی مسیر Hippo/YAP/ RhoA در یک روش وابسته به سنتز موالونات است. از منظر بالینی، استفاده کنندگاه استاتین در مقایسه با کسانی که از استاتین استفاده نمی کنند، بقا و کیفیت زندگی بهتری را تجربه می کنند. با توجه به هزینه بالا و نرخ پاسخ کمی که از بسیاری از درمان های فعلی بدست آمده است، استفاده از سیمواستاتین تجویز شده بصورت خوراکی یا درون صفاقی، یک جایگزین مقرون به صرفه و بی خطر را برای درمان ارائه می کند و به طور بالقوه ای عود مجدد HGS-ovC را مهار می کند.
Endocr Relat Cancer. 2018 May 30. pii: ERC-18-0132. doi: 10.1530/ERC-18-0132. [Epub ahead of print]
Simvastatin interferes with cancer 'stem-cell' plasticity reducing metastasis in ovarian cancer.
Kato S1, Liberona MF2, Cerda-Infante J3, Sanchez M4, Henriquez JF5, Bizama C6, Bravo ML7, Gonzalez P8, Gejman R9, Branes J10, García K11, Ibañez C12, Owen GI13, Roa JC14, Montecinos V15, Cuello MA16.
Abstract
Cell plasticity of 'stem-like' cancer-initiating cells (CICs) is a hallmark of cancer, allowing metastasis and cancer progression. Here, we studied whether simvastatin, a lipophilic statin, could impair the metastatic potential of CICs in high-grade serous ovarian cancer (HGS-ovC), the most lethal among the gynecologic malignancies. qPCR, immunoblotting, and immunohistochemistry were used to assess simvastatin effects on proteins involved in stemness and epithelial-mesenchymal cell plasticity (EMT). Its effects on tumor growth and metastasis were evaluated using different models (e.g., spheroid formation and migration assays, matrigel invasion assays, 3D-mesomimetic models, and cancer xenografts). We explored also the clinical benefit of statins by comparing survival outcomes among statin users versus non-users. Herein, we demonstrated that simvastatin modifies the stemness and EMT marker expression patterns (both in mRNA and protein levels), and severely impairs the spheroid assembly of CICs. Consequently, CICs become less metastatic in 3D-mesomimetic models and show fewer ascites/tumor burden in HGS-ovC xenografts. The principal mechanism behind statin-mediated effects involves the inactivation of the Hippo/YAP/ RhoA pathway in a mevalonate synthesis-dependent manner. From a clinical perspective, statin users seem to experience better survival and quality of life when compared with non-users. Considering the high cost and the low-response rates obtained with many of the current therapies, the use of orally or intraperitoneally administered simvastatin offers a cost/effective and safe alternative to treat and potentially prevent recurrent HGS-ovCs.
PMID: 29848667