اثر اسفنگولیپیدها روی فعالیت استئوبلاستی و استئوکلاستی در بیماری گوچر
تاریخ انتشار: یکشنبه 24 تیر 1397
| امتیاز:
بیماری گوچر(GD) یک اختلال وراثتی است که در آن موتاسیون در ژن GBA1 منجر به نقص در فعالیت بتا-گلوکوسربروزیداز و تجمع سوبسترای آن یعنی گلوکوزیل سرامید می شود. بیماری استخوان در حدود 84 درصد بیماران مبتلا به گوچر وجود دارد که علایم آن از از دست رفتن استخوان از جمله استئوپنیا و استئونکروز تا بازآرایی استخوانی غیر طبیعی به صورت تشکیل فلاسک ارلن مایر متغیر است. طیف شدن و تنوع انواع بیماری های استخوانی که در بیماران مبتلا به گوچر مشاهده می شود نشان می دهد که مکانیسم های متعددی در این میان دخیل است. در این جا، ما اثرات اسفنگولیپیدهای اگزوژن روی استئوکلاست، استئوبلاست و سلول های پلاسمایی و سلول های بنیادی مزانشیمی(MSC) و برهمکنش بین انواع این سلول ها را بررسی می کنیم. استئوکلاست ها از خون محیطی بیماران گوچر و افراد سالم کنترل تمایز یابند. استئوبلاست ها از سلول های بنیادی مزانشیمی جداسازی شده از آسپیره مغز استخوان بیماران گوچر و افراد کنترل جداسازی شد. رده سلولی استئوبلاستی انسانی SaOS-2 نیز بررسی شد. استئوکلاست ها، استئوبلاست ها و یک رده سلولی پلاسمای ملانومای انسانی(NCI-H929) با اسفنگولیپیدهای اگزوژن مربوطه برای ارزیابی اثرات روی زنده مانی و عملکرد سلولی کشت شدند. رسوب کلسیم بوسیله استئوبلاست های تمایز یافته مشتق از سلول های بنیادی مزانشیمی بیماران مبتلا به گوچر، به طور میانگین 4/11 درصد روسوبی است که بوسیله استئوبلاست های گروه کنترل صورت گرفت. کشت با گلوکوزیل اسفنگوزین زنده مانی سلول های بنیادی مزانشیمی کنترل را تا 4/10 درصد، زنده مانی SaOS-2 را 4/17 درصد و تعداد سلول های پلاسمایی را تا 40 درصد کاهش داد. کشت با گلوکوزیل سرامیدها رسوب کلسیم بوسیله استئوبلاست های مشتق از MSCهای کنترل را کاهش داد، در حالی که تولید استئوکلاست های کنترل را تا 6/55 درصد، تولید استئوکلاست های بیماران گوچر را 6/37 درصد و تعداد سلول های پلاسما را 7/29 درصد افزایش داد. تعداد و فعالیت استئوکلاست های اضافی و فعالیت استئوبلاستی کاهش یافته ممکن است اثر کلی روی عدم جفت شدن استئوکلاست ها و استئوبلاست ها در ریز محیط استخوانی گوچر داشته باشد.
Mol Genet Metab. 2018 Jun 14. pii: S1096-7192(18)30213-0. doi: 10.1016/j.ymgme.2018.06.007. [Epub ahead of print]
Impact of sphingolipids on osteoblast and osteoclast activity in Gaucher disease.
Reed MC1, Schiffer C1, Heales S2, Mehta AB1, Hughes DA3.
Abstract
Gaucher disease (GD) is an inherited disorder in which mutations in the GBA1 gene lead to deficient β-glucocerebrosidase activity and accumulation of its substrate glucosylceramide. Bone disease is present in around 84% of GD patients, ranging from bone loss including osteopenia and osteonecrosis to abnormal bone remodelling in the form of Erlenmeyer flask formation. The range of severity and variety of types of bone disease found in GD patients indicate the involvement of several mechanisms. Here we investigate the effects of exogenous sphingolipids on osteoclasts, osteoblasts, plasma cells and mesenchymal stem cells (MSC) and the interactions between these cell types. Osteoclasts were differentiated from the peripheral blood of Gaucher patients and control subjects. Osteoblasts were differentiated from mesenchymal stem cells isolated from bone marrow aspirates of Gaucher patients and control subjects. The human osteoblast cell line SaOS-2 was also investigated. Osteoclasts, osteoblasts and a human myeloma plasma cell line NCI-H929 were cultured with relevant exogenous sphingolipids to assess effects on cellular viability and function. Calcium deposition by osteoblasts differentiated from Gaucher patient MSC's was on average only 11.4% of that deposited by control subject osteoblasts. Culture with glucosylsphingosine reduced control subject MSC viability by 10.4%, SaOS-2 viability by 17.4% and plasma cell number by 40%. Culture with glucosylceramide decreased calcium deposition by control MSC-derived osteoblasts while increasing control subject osteoclast generation by 55.6%, Gaucher patient osteoclast generation by 37.6% and plasma cell numbers by up to 29.7%. Excessive osteoclast number and activity and reduced osteoblast activity may have the overall effect of an uncoupling between osteoclasts and osteoblasts in the GD bone microenvironment.
PMID: 29934064