تفاوت های حیاتی در ویژگی های متابولیکی داروی مدل های سلولی کبد انسانی شامل هپاتوسیت های انسانی اولیه، هپاتوسیت های مشتق از سلول های بنیادی و رده های سلولی هپاتوما
تاریخ انتشار: ﺳﻪشنبه 26 تیر 1397
| امتیاز:
هپاتوسیت های انسانی اولیه(PHH)، HepaRG™،HepG2، و دو منبع از هپاتوسیت های مشتق از سلول های بنیادی پرتوان القایی از نظر بیان ژن و عملکرد پروتئین های کبدی کلیدی که برای سرنوشت متابولیکی داروها مهم است، مورد ویژگی یابی قرار گرفتند. آنالیز بیان ژن PCA فاصله ای را بین دو هپاتوسیت مشتق از iPSC و هم چنین سلول های HepaRG™و HepG2 با سه اهدا کننده PHH و مخزن PHH که به صورت نزدیک تر به یکدیگر کلاستر شدند، نشان داد. آنالیز سلسله مراتبی مبتنی بر ارتباط،HepG2را در نزدیکی هپاتوسیت های مشتق از سلول های بنیادی کلاستر کرد و بیان 91 ژن مربوط به عملکرد کبدی یا تنها ژن های سیتوکروم P450 آنالیز شد، ویژگی غیر کبدی و یک شابهت کم پروفایل P450 را در این مدل ها نشان داد. فعالیت های خاص P450 و الگوی متابولیکی مواد دارویی به خوبی شناخته شده در مدل های سلولی نشان داد که هپاتوسیت های مشتق از iPSC سطح متوسطی از CYP3A و CYP2C9 داشت، در حالی که CYP1A2، 2B6، 2C8، 2C9،2C19 و 2D6 به ندرت قابل تشخیص بودند. بیان بالای چندینP450 مازاد کبدی مانند CYP1A1 و 1B1 در هپاتوسیت های مشتق از سلول های بنیادی تشخیص داده شد که ممکن است اثرات قابل توجهی روی پروفایل های متابولیتی داشته باشند. با این حال، یکی از هپاتوسیت های مشتق از iPSC ها فعالیت ترکیبی P450 و آنزیم کونژوگه کننده داروهای خاص را نشان داد. سلول های HepaRG™ بسیاری از ویژگی های متابولیکی مشابه با PHHها را نشان دادند و از بسیاری جهات می توانند مدل خوبی برای مطالعه مسیرهای متابولیکی و القای متابولیسم دارویی باشند، در حالی که هنوز هم قبل از این که هپاتوسیت های مشتق از iPSC به عنوان جایگزینی برای PHH در مطالعات متابولیسم دارویی در نظر گرفته شوند، زمینه هایی را باید پوشش داد.
Biochem Pharmacol. 2018 Jun 25. pii: S0006-2952(18)30239-9. doi: 10.1016/j.bcp.2018.06.026. [Epub ahead of print]
Critical differences in drug metabolic properties of human hepatic cellular models, including primary human hepatocytes, stem cell derived hepatocytes, and hepatoma cell lines.
Kvist AJ1, Kanebratt KP2, Walentinsson A3, Palmgren H4, O'Hara M5, Björkbom A2, Andersson LC6, Ahlqvist M2, Andersson TB7.
Abstract
Primary human hepatocytes (PHH), HepaRG™, HepG2, and two sources of induced pluripotent stem cell (iPSC) derived hepatocytes were characterized regarding gene expression and function of key hepatic proteins, important for the metabolic fate of drugs. The gene expression PCA analysis showed a distance between the two iPSC derived hepatocytes as well as the HepG2 and HepaRG™ cells to the three PHH donors and PHH pool, which were clustered more closely together. Correlation-based hierarchical analysis clustered HepG2 close to the stem cell derived hepatocytes both when the expression of 91 genes related to liver function or only cytochrome P450 (P450) genes were analyzed indicating the non-liver feature and a similar low P450 profile in these cell models. The specific P450 activities and the metabolic pattern of well-characterized drug substances in the cell models demonstrated that iPSC derived hepatocytes had modest levels of CYP3A and CYP2C9, while CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, and 2D6 were barely detectable. High expression of several extrahepatic P450s such as CYP1A1 and 1B1 detected in the stem cell derived hepatocytes may have significant effects on metabolite profiles. However, one of the iPSC derived hepatocytes demonstrated significant combined P450 and conjugating enzyme activity of certain drugs. HepaRG™ cells showed many metabolic properties similar to PHHs and will in many respects be a good model in studies of metabolic pathways and induction of drug metabolism whereas there is still ground to cover before iPSC derived hepatocytes will be seen as a substitute to PHH in drug metabolism studies.
PMID: 29953844