اگزوزوم های مشتق از سرطان گذار اندوتلیالی به مزانشیمی را شروع می کنند که با القای فیبروبلاست های همراه با سرطان دنبال می شود
تاریخ انتشار: جمعه 26 مرداد 1397
| امتیاز:
فیبروبلاست های همراه با سرطان(CAFs) نقش حیاتی را در رشد تومور بازی می کنند، اما در مورد مشخصه ها و منشا آن ها اطلاعات اندکی وجود دارد. اخیرا، نشان داده شده است که اگزوزوم های مشتق از سرطان، CAFها را با استفاده از یک مکانیسم جدید گذار اندوتلیالی به مزانشیمی(EndMT) که فرایندهای رگزایی را شروع می کند و منجر به شروع ایجاد متاستاز می شود، دچار دگر تمایزی می کنند. با این حال، هنوز ابزار آزمایشگاهی برای بررسی رویکردهای پیچیده EndMT و دگر تمایزی، تحت ریز محیط توموری بازسازی شده وجود ندارد. در این جا ما یک مدل میکروفلوئیدیک آزمایشگاهی را پیشنهاد کردیم که مونیتور کردن اثر سینرژیک ریز محیط پیچیده توموری به صورت in situ شامل ماتریکس خارج سلولی(ECM)، اگزوزوم های مایع بینابینی و محیطی را مقدور می سازد. تعداد CAFهای تمایز یافته از سلول های اندوتلیالی سیاهرگ بند ناف انسانی(HUVECs) با اگزوزوم های مشتق از ملانوما افزایش یافت که تغییرات ریختی و مولکولی واضح همراه با تحرک قابل توجه را نشان می دهد. مشخص شد که اگزوزوم های مشتق از سلول های بنیادی مزانشیمی(MSC) گذار اندوتلیالی به مزانشیمی را سرکوب می کنند، رگزایی را القا می کنند و هموستازی عروق را حفظ می کنند، در حالی که اگزوزوم های مشتق از سرطان EndMT را افزایش می دهند. قابلیت های مدل میکروفلوئیدیک موجود، تنظیم دقیق ریز محیط پیچیده تومور و بنابراین بازسازی موفقیت آمیز نیچ سه بعدی ریز عروق است که بررسی in situ فرایند EndMT بین انواع سلول های مختلف را مقدور می سازد.
اهمیت موضوع:
این مطالعه یک مدل آزمایشگاهی EndMT سه بعدی را برای درک فرایند تولید CAF بوسیله شبیه سازی ریز محیط سه بعدی تومورها در سیستم میکروفلوئیدیک ارائه می کند. هم اگزوزوم های مشتق از سرطان و هم مشتق از مایع بینابینی به صورت سینرژیک نقش حیاتی را در EndMT و متعاقب آن تشکیل CAF از طریق ECM مبتنی بر کلاژن بازی می کنند. رویکرد ما نیز نشان دادن قابلیت های هموستازی اگزوزوم های مشتق از سلول های بنیادی مزانشیمی را مقدور ساخت و نهایتا منجر به ریکاوری شدن CAFها به سلول های اندوتلیالی شد. مدل آزمایشگاهی سه بعدی EndMT می تواند ابزار قوی برای معتبر سازی اجزای اگزوزومی باشد که می توانند بعدا به داروهای ضد سرطانی تبدیل شوند.
Acta Biomater. 2018 Aug;76:146-153. doi: 10.1016/j.actbio.2018.07.001. Epub 2018 Jul 4.
Cancer-derived exosomes trigger endothelial to mesenchymal transition followed by the induction of cancer-associated fibroblasts.
Yeon JH1, Jeong HE2, Seo H3, Cho S4, Kim K5, Na D6, Chung S2, Park J4, Choi N7, Kang JY8.
Abstract
Cancer-associated fibroblasts (CAFs) play a pivotal role in tumor growth, but very little has been known about its characteristics and origin. Recently, cancer-derived exosome has been suggested to transdifferentiate CAFs, by a new mechanism of endothelial to mesenchymal transition (EndMT), initiating angiogenic processes and triggering metastatic evolution. However, an enabling tool in vitro is yet to be developed to investigate complicated procedures of the EndMT and the transdifferentiation under reconstituted tumor microenvironment. Here we proposed an in vitro microfluidic model which enables to monitor a synergetic effect of complex tumor microenvironment in situ, including extracellular matrix (ECM), interstitial flow and environmental exosomes. The number of CAFs differentiated from human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) increased with melanoma-derived exosomes, presenting apparent morphological and molecular changes with pronounced motility. Mesenchymal stem cell (MSC)-derived exosomes were found to suppress EndMT, induce angiogenesis and maintain vascular homeostasis, while cancer-derived exosomes promoted EndMT. Capabilities of the new microfluidic model exist in precise regulation of the complex tumor microenvironment and therefore successful reconstitution of 3D microvasculature niches, enabling in situ investigation of EndMT procedure between various cell types.
STATEMENT OF SIGNIFICANCE:
This study presents an in vitro 3D EndMT model to understand the progress of the CAF generation by recapitulating the 3D tumor microenvironment in a microfluidic device. Both cancer-derived exosomes and interstitial fluid flow synergetically played a pivotal role in the EndMT and consequent formation of CAFs through a collagen-based ECM. Our approach also enabled the demonstration of a homeostatic capability of MSC-derived exosomes, ultimately leading to the recovery of CAFs back to endothelial cells. The in vitro 3D EndMT model can serve as a powerful tool to validate exosomal components that could be further developed to anti-cancer drugs.
PMID: 30078422