ارگانوئیدهای کبدی انسانی برای آنالیز بیماری های ژنتیکی انسانی
تاریخ انتشار: چهارشنبه 25 مهر 1397
| امتیاز:
ما یک سیستم مدل آزمایشگاهی را ایجاد کردیم که در آن سلول های بنیادی پرتوان القایی(iPSCs) طی مراحلی که تکوین جنینی کبد انسانی را شبیه سازی می کند به ارگانوئیدهای کبدی انسانی سه بعدی تمایز می یابند. ارگانوئیدهای کبدی شامل هپاتوسیت ها و کلانژیوسیت ها هستند که به صورت اپی تلیومی که لومینای ساختار شبه مجرای صفراوی را در بر گرفته سازماندهی می شوند. ارگانوئیدها یم مدل جدید بالقوه را برای فرایندهای بازسازی کننده کبدی ارائه می کند و برای شناسایی اثرات مختلف JAG1 استفاده می شود. که موجب a) سندرم آلاجیل(ALGS) می شود که یک اختلال ژنتیکی است که موتاسیون های مسیر پیام رسانی NOTH تشکیل مجرای صفراوی را مختل می کند و علایم بالینی آن تنوع قابل توجهی دارد و b) موجب تترالوژی فالوت(TOF) می شود که شایع ترین شکل از بیماری قلبی مادرزادی پیچیده است و با چندین اختلال ارثی مختلف مرتبط است. نتایج ما نشان می دهد که چگونه یک سیستم ارگانوئیدی مبتنی بر سلول های iPSCs می تواند برای تکنولوژی های ویرایش ژنومی و برای شناسایی اثرات پاتوژنتیک موتاسیون های بیماری زای ژنتیکی انسانی استفاده شود.
JCI Insight. 2017 Sep 7;2(17). pii: 94954. doi: 10.1172/jci.insight.94954. [Epub ahead of print]
Human hepatic organoids for the analysis of human genetic diseases.
Guan Y1, Xu D1, Garfin PM2,3, Ehmer U2,3, Hurwitz M2, Enns G2, Michie S4, Wu M1, Zheng M1, Nishimura T1,5,6, Sage J2,3, Peltz G1.
Abstract
We developed an in vitro model system where induced pluripotent stem cells (iPSCs) differentiate into 3-dimensional human hepatic organoids (HOs) through stages that resemble human liver during its embryonic development. The HOs consist of hepatocytes, and cholangiocytes, which are organized into epithelia that surround the lumina of bile duct-like structures. The organoids provide a potentially new model for liver regenerative processes, and were used to characterize the effect of different JAG1 mutations that cause: (a) Alagille syndrome (ALGS), a genetic disorder where NOTCH signaling pathway mutations impair bile duct formation, which has substantial variability in its associated clinical features; and (b) Tetralogy of Fallot (TOF), which is the most common form of a complex congenital heart disease, and is associated with several different heritable disorders. Our results demonstrate how an iPSC-based organoid system can be used with genome editing technologies to characterize the pathogenetic effect of human genetic disease-causing mutations.
PMID: 28878125