موتاسیون ها در GFAP پراکنش و عملکرد اندامک ها در آستروسیت های انسانی را مختل می کند
تاریخ انتشار: یکشنبه 20 آبان 1397
| امتیاز:
این که چگونه موتاسیون ها در پروتئین اسیدی فیبریلاری گلیالی(GFAP) منجر به بیماری الکساندر(AxD) می شود، ناشناخته باقی مانده است. ما iPSCها را از دو بیمار مبتلا به AxD تولید کردند و موتاسیون های GFAP را برای ارزیابی اثرات GFAP جهش یافته روی آستروسیت های انسانی ارزیابی کرد. آستروسیت های AxD، تجمعات GFAP را نشان دادند که مشخصه های پاتولوژیک AxD را شبیه سازی می کنند. توالی یابی RNA حاکی از شبکه اندوپلاسمی، تنظیم وزیکولی و متابولیسم سلولی بود. در تایید این آنالیزها، ما مورفولوژی بزرگ شده و ناهمگن همراه با لوکالیزاسیون پیرامون هسته ای شبکه اندوپلاسمی و لیزوزوم ها را در آستروسیت های AxD مشاهده کردیم. از نظر عملکردی، آستروسیت های AxD آزادسازی ATP خارج سلولی مختل شده ای را نشان داد که مسئول انتشار کاهش یافته موج کلسیمی بود. این نتایج موتاسیون های منجر به AxD در GFAP تنظیم وزیکول های درون سلولی و ترشح آستروسیتی را مختل می کند و منجر به عملکرد نامناسب آستروسیت ها و پاتوژنز AxD می شود.
Cell Rep. 2018 Oct 23;25(4):947-958.e4. doi: 10.1016/j.celrep.2018.09.083.
Mutations in GFAP Disrupt the Distribution and Function of Organelles in Human Astrocytes.
Jones JR1, Kong L2, Hanna MG 4th3, Hoffman B2, Krencik R2, Bradley R2, Hagemann T2, Choi J4, Doers M2, Dubovis M2, Sherafat MA2, Bhattacharyya A2, Kendziorski C4, Audhya A3, Messing A5, Zhang SC6.
Abstract
How mutations in glial fibrillary acidic protein (GFAP) cause Alexander disease (AxD) remains elusive. We generated iPSCs from two AxD patients and corrected the GFAP mutations to examine the effects of mutant GFAP on human astrocytes. AxD astrocytes displayed GFAP aggregates, recapitulating the pathological hallmark of AxD. RNA sequencing implicated the endoplasmic reticulum, vesicle regulation, and cellular metabolism. Corroborating this analysis, we observed enlarged and heterogeneous morphology coupled with perinuclear localization of endoplasmic reticulum and lysosomes in AxD astrocytes. Functionally, AxD astrocytes showed impaired extracellular ATP release, which is responsible for attenuated calcium wave propagation. These results reveal that AxD-causing mutations in GFAP disrupt intracellular vesicle regulation and impair astrocyte secretion, resulting in astrocyte dysfunction and AxD pathogenesis.
PMID: 30355500