برنامه ریزی متقابل سلول های سرطانی و سلول های بنیادی مزانشیمی مربوطه در سرطان معده
تاریخ انتشار: ﺳﻪشنبه 22 آبان 1397
| امتیاز:
برهمکنش بین سلول های بنیادی سرطانی(CSC) درون ریز محیط توموری(TME)، در وقوع کلی ناهمگونی درون توموری و هم چنین برهمکنش های سلول های بنیادی سرطانی با سلول های استرومایی غیر سرطان دخیل است. درک جامع فرایند تومورزایی نیازمند نشان دادن بیان ژنی هماهنگ بین سرطان و سلول های استرومایی توموری برای هر تومور است. ما نشان می دهیم که سلول های سرطانی معدی(GSC1) بیان ژن و تولید سیتوکین ها بوسیله سلول های بنیادی مزانشیمی(GSC-MSC) را دگرگون می سازد و در نتیجه پیشرفت تومور را افزایش می دهد. با استفاده از مخلوط ترکیبی از زنوگرافت های توموری انسانی، کشت ارگانوتیپیک و سنجش های آزمایشگاهی، ما نشان می دهیم که بازبرنامه ریزی اختصاصی سلول های بنیادی مزانشیمی طبیعی به واسطه سلول های سرطانی معدی انسانی، به سلول های بنیادی مزانشیمی تخصص یافته مرتبط با تومور با ایجاد فنوتیپ پیشبرنده تومور همراه است. در حالی که اثر پاراکرین GSC-MSC یا سلول های بنیادی مزانشیمی تحریک شده برای مقدور ساختن رشد دو بعدی سلول های سرطان معدی کافی است، برهمکنش های سلول-سلول با GSC-MSC ها برای رشد سه بعدی و تشکیل درون تنی تومورها لازم است. هم در سطح رونویسی و هم در سطح پروتئینی، RNA-seq و آنالیزهای پروتئومی به ترتیب، بیان افزایش یافته R- اسپوندین در سلول های بنیادی مزانشیمی و افزایش پاراکرینی و ژوکستا کرینی بیان Lgr5 در سلول های سرطان معدی را نشان داد که نشان دهنده حمایت بواسطه GSC-MSC بنیادینگی سرطان در سلول های سرطان معدی است. ویژگی های سلول های بنیادی سرطانی در شرایط درون تنی از طریق رابطه بین سلول های سرطان معدی و GSC-MSCها حفظ می شود که محور R-اسپوندین/ Lgr5 و مسیر پیام رسانی WNT/بتا کتنین را فعال می کند. کلاسترهای سلولی بتا کتنین مثبت نشان می دهند که متمرکز شدن هسته ای بتا کتنین، نشان دهنده فعال شدن مسیر پیام رسانی WNT/بتا کتنین در این سلول ها است. سلول های کلاستر بتا کتنین مثبت، سلول های Lgr5 مثبت را می پوشانند، با این حال همه سلول های Lgr5 مثبت، بتا کتنین را بیان نمی کنند. به نظر می رسد یک ابزار قوی برای حفظ مشارکت سلول های بنیادی سرطانی در پیشرفته تومور، دگرگون کردن سلول های بنیادی مزانشیمی در ریز محیط توموری بوسیله سلول سرطانی است.
Stem Cells. 2018 Oct 31. doi: 10.1002/stem.2942. [Epub ahead of print]
Reciprocal reprogramming of cancer cells and associated Mesenchymal Stem Cells in gastric cancer.
Shamai Y1, Alperovich DC2, Yakhini Z2,3, Skorecki K1,4,5, Tzukerman M1,4.
Abstract
The interactions of Cancer Stem Cells (CSC) within the tumor microenvironment (TME), contribute to the overall phenomenon of intra-tumoral heterogeneity, which also involve CSC interactions with non-cancer stromal cells. Comprehensive understanding of the tumorigenesis process requires elucidating the coordinated gene expression between cancer and tumor stromal cells for each tumor. We show that human gastric cancer cells (GSC1) subvert gene expression and cytokine production by mesenchymal stem cells (GSC-MSC), thus promoting tumor progression. Using mixed composition of human tumor xenografts, organtypic culture and in vitro assays we demonstrate GSC1-mediated specific reprogramming of "naïve" MSC into specialized tumor associated MSC equipped with a tumor-promoting phenotype. While paracrine effect of GSC-MSC or primed-MSC is sufficient to enable 2D growth of GSC1, cell-cell interaction with GSC-MSC is necessary for 3D growth and in vivo tumor formation. At both the transcriptional and at the protein level, RNA-Seq and proteome analyses respectively, revealed increased R-spondin expression in primed-MSC, and paracrine and juxtacrine mediated elevation of Lgr5 expression in GSC1, suggesting GSC-MSC-mediated support of cancer stemness in GSC1. CSC properties are sustained in vivo through the interplay between GSC1 and GSC-MSC, activating the R-spondin/Lgr5 axis and WNT/β-catenin signaling pathway. β-catenin+ cell clusters show β-catenin nuclear localization, indicating the activation of the WNT/β-catenin signaling pathway in these cells. The β-catenin+ cluster of cells overlap the Lgr5+ cells, however, not all Lgr5+ cells express β-catenin. A predominant means to sustain the CSC contribution to tumor progression appears to be subversion of MSC in the TME by cancer cells.
PMID: 30379370