مقاومت اکتسابی به درمان ضد VEGF  در گلیوبلاستوما با انتقال مزانشیمی مرتبط است
هدف: درمان ضد رگ زایی،  نفوذپذیری عروق را کاهش داده و پیشرفت گلیوبلاستوما را به تاخیر می اندازد اما ممکن است در نهایت سبب پیشبرد فنوتیپ تهاجمی مقاومت به درمان شود . هدف از مطالعه حاضر، شناسایی مکانیسم های مسئول مقاومت به درمان ضد رگ زایی در گلیوبلاستوما بود.
طراحی آزمایش: دودمان های سلول بنیادی گلیوما (GSC) NSC11 و U87  با مقاومت اکتسابی به bevacizumab  از زنوگرافت های طبیعی در موشهای  nude  درمان شده  با bevacizumab ایجاد شدند. آنالیزگسترده ژنومی برای شناسایی تغییرات در زیرگروه توموری و عوامل خاص مرتبط با مقاومت مورد استفاده قرار گرفت.
نتایج: موش های دارای سلول های NSC11 و U87 والدین به bevacizumab پاسخ داده، در حالی که دودمان های سلولی گلیوما دارای مقاومت اکتسابی به درمان ضد VEGF ، به bevacizumab  مقاوم بوده و نسبت به گروه شاهد درمان نشده، افزایش بقائی نشان ندادند. مقایسه پروفایل بیان ژنی رده های سلولی مقاوم به درمان ضد VEGF نسبت به گروه شاهد درمان نشده،  افزایشی را در ژن های مرتبط با مزانشیم، مهاجرت / تهاجم سلولی و التهاب نشان داد . آنالیز غنی سازی ژنی (GSEA) ثابت کرد که تومورهای  درمان شده با bevacizumab ، ارتباط بسیار معنی داری را با اثرات ژنی مزانشیمی  نشان می دهند. موش های حامل تومورهای مقاوم ، نفوذ بسیار بیشتری از سلول های میلوئیدی را به داخل تومورهای مقاوم NSC11 و U87 نشان دادند. ژن های مرتبط با تهاجم نیز درهر دو سلول های مقاوم NSC11 و U87  افزایش بیان داشته  و دارای نرخ تهاجم بالاتری در محیط in vitro در مقایسه با دودمان های والدین خود بودند.
نتیجه گیری: مطالعات ما چندین عوامل التهابی مرتبط با مقاومت را شناسایی کرده و یک  تمایل نورونی به انتقال مزانشیم (PMT) را در تومورهای مقاوم به درمان ضد رگ زایی نشان داد.

Clin Cancer Res. 2013 Jun 26. [Epub ahead of print]

Acquired resistance to anti-VEGF therapy in glioblastoma is associated with a mesenchymal transition.

Piao Y, Liang J, Holmes LS, Henry V, Sulman EP, de Groot JF.

Source

Neuro-Oncology, UT - MD Anderson Cancer Center.

Abstract

PURPOSE: Antiangiogenic therapy reduces vascular permeability and delays progression but may ultimately promote an aggressive treatment-resistant phenotype. The aim of the present study was to identify mechanisms responsible for glioblastoma resistance to antiangiogenic therapy.

EXPERIMENTAL DESIGN:

Glioma stem cell (GSC) NSC11 and U87 cell lines with acquired resistance to bevacizumab were developed from orthotopic xenografts in nude mice treated with bevacizumab. Genome wide analyses were used to identify changes in tumor subtype and specific factors associated with resistance.

RESULTS:

Mice with established parental NSC11 and U87 cells responded to bevacizumab, whereas glioma cell lines derived at the time of acquired resistance to anti-VEGF therapy were resistant to bevacizumab and did not have prolongation of survival compared to untreated controls. Gene expression profiling comparing anti-VEGF therapy-resistant cell lines to untreated controls demonstrated an increase in genes associated with a mesenchymal origin, cellular migration/invasion, and inflammation. Gene Set Enrichment Analysis (GSEA) demonstrated that bevacizumab-treated tumors showed a highly significant correlation to published mesenchymal gene signatures. Mice bearing resistant tumors showed significantly greater infiltration of myeloid cells in NSC11 and U87 resistant tumors. Invasion-related genes were also upregulated in both NSC11 and U87 resistant cells which had higher invasion rates in vitro compared with their respective parental cell lines.

CONCLUSIONS:

Our studies identify multiple pro-inflammatory factors associated with resistance and identify a proneural to mesenchymal transition (PMT) in tumors resistant to antiangiogenic therapy.

PMID: 23804423