نورون های مشتق از بیمار مبتلا به بیماری آلزایمر فامیلیال اثرات مختص موتاسیون مجزایی را روی آمیلوئید بتا نشان می دهند
تاریخ انتشار: دوشنبه 23 اردیبهشت 1398
| امتیاز:
موتاسیون های بیماری آلزایمر فامیلیال(fAD) بوسیله گاما-سکرتاز تسهیم پروتئین پیش ساز آمیلوئید(APP) را تغییر می دهند و نسبت پپتیدهای آمیلوئیدوژن طویل آمیلوئید بتا(Aβ) را افزایش می دهند. با استفاده از پنج رده سلول بنیادی پرتوان القایی(iPSCs) کنترل و هفت رده iPSCs تولید شده از بیماران مبتلا به fAD، ما اثرات موتاسیون ها را روی سکرتوم Aβ در نورون های انسانی تولید شده در دو بعدی و سه بعدی بررسی کردیم. هم چنین ما CSF مطابق، بافت مغزی بعد از مرگ و iPSCهای مشتق از شرکت کننده مشابه با موتاسیون APPV717VI را آنالیز کردیم. همه رده های موتاسیون fAD یک نسبت Aβ42:40 افزایش یافته را با توجه به کنترل نشان دادند و مشخصه های متنوعی را برای Aβ43 ، Aβ38و قطعات کوتاه Aβ نشان دادند. ما چهار مکانیسم از نظر کیفی مجزا و پشت پرده نسبت Aβ42:40 افزایش یافته را پیشنهاد می کنیم 1) موتاسیون های APPV717VI اولویت های جایگاه شکسته شدن گاما-سکرتاز را تغییر می دهند. در حالی که موتاسیون های مجزای پنیسیلین 1(PSEN1) منجر به2) فعالیت کاهش یافته گاما-سکرتاز، 3) ثبات تغییر یافته پروتئینی یا 4) بلوغ PSEN1 کاهش یافته می شوند، جمع همه آن ها منجر به فعالیت کاهش یافته شبه کربوکسی پپتیدازی گاما-سکرتاز می شوند. این داده ها شواهد مکانیکی Aβ در یک مدل فیزیولوژیک انسانی را حمایت می کند و نورون های مشتق از iPSCs را برای مدل سازی fAD مناسب می داند.
Mol Psychiatry. 2019 Apr 12. doi: 10.1038/s41380-019-0410-8. [Epub ahead of print]
Familial Alzheimer's disease patient-derived neurons reveal distinct mutation-specific effects on amyloid beta.
Arber C1, Toombs J1,2, Lovejoy C1, Ryan NS3, Paterson RW3, Willumsen N1,4, Gkanatsiou E5, Portelius E5,6, Blennow K5,6, Heslegrave A1,2, Schott JM3, Hardy J1,2, Lashley T1,4, Fox NC2,3, Zetterberg H7,8,9,10, Wray S11.
Abstract
Familial Alzheimer's disease (fAD) mutations alter amyloid precursor protein (APP) cleavage by γ-secretase, increasing the proportion of longer amyloidogenic amyloid-β (Aβ) peptides. Using five control induced pluripotent stem cell (iPSC) lines and seven iPSC lines generated from fAD patients, we investigated the effects of mutations on the Aβ secretome in human neurons generated in 2D and 3D. We also analysed matched CSF, post-mortem brain tissue, and iPSCs from the same participant with the APP V717I mutation. All fAD mutation lines demonstrated an increased Aβ42:40 ratio relative to controls, yet displayed varied signatures for Aβ43, Aβ38, and short Aβ fragments. We propose four qualitatively distinct mechanisms behind raised Aβ42:40. (1) APP V717I mutations alter γ-secretase cleavage site preference. Whereas, distinct presenilin 1 (PSEN1) mutations lead to either (2) reduced γ-secretase activity, (3) altered protein stability or (4) reduced PSEN1 maturation, all culminating in reduced γ-secretase carboxypeptidase-like activity. These data support Aβ mechanistic tenets in a human physiological model and substantiate iPSC-neurons for modelling fAD.
PMID: 30980041