منوسیت های بازبرنامه ریزی شده با وکتورهای لنتی ویروس بیان کننده GM-CSF، IFN-α2 و آنتی ژن ها برای ایمنی درمانی شخصی لوکمیای حاد قبل و بعد از پیوند سلول های بنیادی
تاریخ انتشار: شنبه 11 آبان 1398
| امتیاز:
لوکمیای میلوئید حاد(AML) یکی از شایع ترین لوکمیاهای حاد در بالغین است و بقای کلی آن ضعیف باقی مانده است. شیمی درمانی درمان استاندارد برای درمان القایی شدید است. بیمارانی که بهبودی کامل را بدست می آورند نیازمند درمان هایی برای بعد از بهبودی هستند تا بیماری مجددا عود نکند. درمان استانداردی برای بیمارانی با حداقل بیماری باقی مانده(MRD) وجود ندارد و پیوند سلول های بنیادی یک درمان نجات بخش است. با در نظر گرفتن ناهمگونی ژنتیکی لوکمیای میلوئید حاد و ویژگی های سرکوب کنندگی ایمنی، ایمنی درمانی های سلولی جدیدی مورد نیاز است که به طور موثر از پاسخ های ایمنولوژیک برای مهار عود مجدد استفاده کنند. ما یک مدالیته جدید ایمنی درمانی شامل منوسیت های بازبرنامه ریزی شده با وکتورهای لنتی ویروسی بیان کننده GM-CSF، IFN-α2 و آنتی ژن ها را ایجاد کردیم. مطالعات پیش درمانگاهی در موش های انسانی شده نشان داد که منوسیت های بازبرنامه ریزی شده خود تمایزی کرده در شرایط درون تنی به سلول های دندریتی القا شده (iDCs) تبدیل می شوند که به طور موثری به گره های لنفی مهاجرت کردند و اثرات قابل توجهی را در بازسازی de novo پاسخ های سلولی T و B ایجاد می کنند. برای اولین کارآزمایی های انسانی، منوسیت های بیماران با یک وکتور لنتی ویروسی تری کریستونیک ناقص برای اینتگراز و بیان کننده GM-CSF، IFN-α2 و یک آنتی ژن WT1 ترانسداکت شدند. برای بیماران پیوند شده، تکوین پیش درمانگاهی iDCs بیان کننده آنتی ژن های سیتومگالوویروسی در دست تولید هستند. برای ساده سازی زنجیره تولید برای یک مدل تهیه غیر متمرکز شده، ما در حال حاضر یک سیستم خودکار بسته برای یک ساخت کوتاه مدت دو روزه iDCs ایجاد کردیک. فاز یک مطالعه کارآزمایی بالینی آماده سازی ایمنی درمانی برای بیماران مبتلا به لوکمیای میلوئید حاد و با MRDاست. سلول درمانی پیشنهاد شده می تواند یک نقص مهم در ایمنی درمان های موجود و در حال تولید در آینده برای لوکمیای میلوئید حاد را برطرف سازد.
Cancer Immunol Immunother. 2019 Oct 18. doi: 10.1007/s00262-019-02406-9. [Epub ahead of print]
Monocytes reprogrammed with lentiviral vectors co-expressing GM-CSF, IFN-α2 and antigens for personalized immune therapy of acute leukemia pre- or post-stem cell transplantation.
Bialek-Waldmann JK1,2, Heuser M1, Ganser A1, Stripecke R3,4.
Abstract
Acute myeloid leukemia (AML) is the most common acute leukemia in adults and overall survival remains poor. Chemotherapy is the standard of care for intensive induction therapy. Patients who achieve a complete remission require post-remission therapies to prevent relapse. There is no standard of care for patients with minimal residual disease (MRD), and stem cell transplantation is a salvage therapy. Considering the AML genetic heterogeneity and the leukemia immune-suppressive properties, novel cellular immune therapies to effectively harness immunological responses to prevent relapse are needed. We developed a novel modality of immune therapy consisting of monocytes reprogrammed with lentiviral vectors expressing GM-CSF, IFN-α and antigens. Preclinical studies in humanized mice showed that the reprogrammed monocytes self-differentiated into highly viable induced dendritic cells (iDCs) in vivo which migrated effectively to lymph nodes, producing remarkable effects in the de novo regeneration of T and B cell responses. For the first-in-man clinical trial, the patient's monocytes will be transduced with an integrase-defective tricistronic lentiviral vector expressing GM-CSF, IFN-α and a truncated WT1 antigen. For transplanted patients, pre-clinical development of iDCs co-expressing cytomegalovirus antigens is ongoing. To simplify the product chain for a de-centralized supply model, we are currently exploring a closed automated system for a short two-day manufacturing of iDCs. A phase I clinical trial study is in preparation for immune therapy of AML patients with MRD. The proposed cell therapy can fill an important gap in the current and foreseeable future immunotherapies of AML.
PMID: 31628525