استفاده از سلول های بنیادی پرتوان انسانی برای مدل سازی اجزای عصبی و گلیالی اختلالات تکوینی عصبی
تاریخ انتشار: دوشنبه 26 خرداد 1399
| امتیاز:
مدل های سلولی اختلالات تکوینی عصبی، سیستم آزمایشگاهی ارزشمندی را برای کشف مکانیسم های بیماری استراتژی های جدید درمانی ارائه می دهند. توانایی سلول های بنیادی پرتوان القایی(iPSCs) برای تولید انواع مختلف سلول های مغزی، پتانسیل زیادی را برای مدل سازی اختلالات متعدد تکوینی عصبی ارائه کرده است. هم چنین iPSCs مشتق از بیماران دارای مشخصه های ژنتیکی و مولکولی منحصربفردی از افراد تحت تاثیر قرار گرفته هستند که به محققین اجازه می دهند محدودیت های موجود برای مدل های تراریخته رفتاری را بردارند و هم چنین مدل های مدنظر را برای مطالعه فنوتیپ های مناسب اختلال در سطح سلولی تولید کنند. در این مقاله، ما مطالعات گسترده ای که از مدل سازی مبتنی بر iPSCs برای درک نقش سلول های گلیالی و نورونی در اختلالات تکوینی عصبی از جمله اختلال طیف اوتیسم(ASD)، سندرم رت، اختلال دو قطبی(BP) و شیزوفرنی استفاده کرده اند را مرور می کنیم. برای مثال، نشان داده شده است که چندین کاندیدای مولکولی روی فنوتیپ های سلولی در مدل های سه بعدی مبتنی بر iPS بیماران مبتلا به اوتیسم اثر می گذارند. تاخیر در تمایز آستروسیت ها و تغییرات ریختی نورون ها با سندرم رت مرتبط است. در مورد اختلالات دو قطبی و شیزوفرنی، مدل های مشتق از بیماران به شناسایی فنوتیپ های سلولی مربوط به نواقص عصبی(مانند تهییج پذیری) و ناهنجاری های مختص یک جهش در اولیگودندروسیت ها(مانند GSPG4) کمک کرده اند. علاوه بر این، ما مروری منتقدانه بر محدودیت های فعلی این زمینه ارائه می دهیم و پیشنهادات روش شناسی را برای تقویت تلاش های آینده برای مدل سازی اختلالات تکوینی عصبی ارائه می دهیم. ایجاد طراحی های آزمایشگاهی و روش شناسی بیشتر برای مدل سازی بیماری ها یک مسیر مهیج جدید مربوط به اختلالات تکوینی عصبی ارائه خواهد داد.
Mol Psychiatry . 2020 Feb;25(2):368-378. doi: 10.1038/s41380-019-0495-0. Epub 2019 Aug 27.
The Application of Human Pluripotent Stem Cells to Model the Neuronal and Glial Components of Neurodevelopmental Disorders
K M Lee 1 , Z H Hawi 1 , H C Parkington 2 , C L Parish 3 , P V Kumar 1 , J M Polo 2 , M A Bellgrove 1 , J Tong 4
Abstract
Cellular models of neurodevelopmental disorders provide a valuable experimental system to uncover disease mechanisms and novel therapeutic strategies. The ability of induced pluripotent stem cells (iPSCs) to generate diverse brain cell types offers great potential to model several neurodevelopmental disorders. Further patient-derived iPSCs have the unique genetic and molecular signature of the affected individuals, which allows researchers to address limitations of transgenic behavioural models, as well as generate hypothesis-driven models to study disorder-relevant phenotypes at a cellular level. In this article, we review the extant literature that has used iPSC-based modelling to understand the neuronal and glial contributions to neurodevelopmental disorders including autism spectrum disorder (ASD), Rett syndrome, bipolar disorder (BP), and schizophrenia. For instance, several molecular candidates have been shown to influence cellular phenotypes in three-dimensional iPSC-based models of ASD patients. Delays in differentiation of astrocytes and morphological changes of neurons are associated with Rett syndrome. In the case of bipolar disorders and schizophrenia, patient-derived models helped to identify cellular phenotypes associated with neuronal deficits (e.g., excitability) and mutation-specific abnormalities in oligodendrocytes (e.g., CSPG4). Further we provide a critical review of the current limitations of this field and provide methodological suggestions to enhance future modelling efforts of neurodevelopmental disorders. Future developments in experimental design and methodology of disease modelling represent an exciting new avenue relevant to neurodevelopmental disorders.
PMID: 31455859