سلول های بنیادی مزانشیمی با القای سلولهای دندریتیک تنظیمی سبب کاهش آسیب کبدی ناشی از باکتری در موش می شوند
نارسایی کبدی ناگهانی (FHF) یک سندرم بالینی است که با اختلال ناگهانی و شدید کبدی مشخص می شود. سلول های بنیادی مزانشیمی (MSC) به عنوان یک رویکرد درمانی امیدوار کننده برای FHF پیشنهاد شده است. دراین مطالعه، ما ازباکتری (P. acnes) acnes Propionibacterium آماده شده، آسیب کبدی ناشی از لیپوپلی ساکارید (LPS) در موش به عنوان یک مدل حیوانی برای FHF انسان استفاده کردیم. ما نشان دادیم که تزریق MSC به طور قابل توجهی سبب بهبود آسیب کبدی و نرخ بقای موش های در معرض P. acnes و FHF ناشی از LPS می شود . سلول های بنیادی مزانشیمی آلوژنیک اثر بخشی درمانی مشابه با سلول های بنیادی اتولوگ را در FHF نشان داد. اثر درمانی سلول های بنیادی مزانشیمی را می توان به کاهش نفوذ و فعال شدن سلولهای T + CD4 در کبد، مهار سلولهای T کمکی 1، و القای سلول های T تنظیمی (Tregs) نسبت داد. علاوه براین، کاهش نسخه های DNA باکتری P. acnes در کبد موش های درمان شده با MSC مشاهده شد. جالب اینکه، یک جمعیت متمایز کبدی از سلولهای دندریتیک تنظیمی (DCS) CD11c+ MHCIIhi CD80lo CD86lo توسط سلولهای MSC القا شد. علاوه براین، سلولهای دندریتیک تنظیمی سبب القای سلول های T تنظیمی از طریق تغییر درتولید فاکتور رشدβ شد. مطالعات مکانیسمی بیشتر نشان داد که پروستاگلاندین E2 مشتق از MSC و یکی از گیرنده های آن، EP4، نقش اساسی در تمایز پیش سازهایCD11c+ B220- DC به سلولهای دندریتیک تنظیمی از طریق مسیر وابسته به فسفواینوزیتول 3 کیناز دارد.
نتیجه گیری: یافته های ما برای اولین بار، خواص تنظیمی مهم سلولها ی مزانشیمی در القای سلولهای دندریتیک تنظیمی از پیش سازهای CD11c+ B220- DC را اثبات کرد . این مطالعه یک مکانیسم تنظیم کنندگی ایمنی MSC را روشن کرده و یک پایه محکم برای استفاده از سلول های بنیادی مزانشیمی در درمان FHF ارائه می کند.
Hepatology. 2013 Aug 8. doi: 10.1002/hep.26670. [Epub ahead of print]
Mesenchymal stem cells alleviate bacteria-induced liver injury in mice by inducing regulatory dendritic cells.
Zhang Y, Cai W, Huang Q, Gu Y, Shi Y, Huang J, Zhao F, Liu Q, Wei X, Jin M, Wu C, Xie Q, Zhang Y, Wan B, Zhang Y.
Source
Shanghai Institute of Immunology, Institutes of Medical Sciences, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine (SJTUSM) and Key Laboratory of Stem Cell Biology, Institute of Health Sciences, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences & SJTUSM, Shanghai, China.
Abstract
Fulminant hepatic failure (FHF) is a clinical syndrome characterized by sudden and severe impairment of liver function. Mesenchymal stem cells (MSCs) have been proposed as a promising therapeutic approach for FHF. In this study, we have used Propionibacterium acnes (P. acnes)-primed, lipopolysaccharide (LPS)-induced liver injury in mice as an animal model of human FHF. We demonstrated that administration of MSCs significantly ameliorated liver injury and improved the survival rates of mice subjected to P. acnes plus LPS-induced FHF. Allogeneic MSCs showed similar treatment efficacy as autologous MSCs did in FHF. Treatment efficacy of MSCs could be attributed to decreased infiltration and activation of CD4+ T cells in the liver, inhibition of T helper 1 cells, and induction of regulatory T cells (Tregs). Moreover, decreased DNA copies of P. acnes were detected in the liver of MSC-treated mice. Intriguingly, a distinct liver population of CD11c+ MHCIIhi CD80lo CD86lo regulatory dendritic cells (DCs) was induced by MSCs. Moreover, these DCs induced Treg differentiation through transforming growth factor-β production. Further mechanistic studies demonstrated that MSC-derived prostaglandin E2 and one of its receptors, EP4, played essential roles in the differentiation of CD11c+ B220- DC precursors into regulatory DCs in a phosphoinositide 3-kinase-dependent manner. Conclusion: Our findings demonstrated, for the first time, critical regulatory properties of MSCs for induction of regulatory DCs from CD11c+ B220- DC precursors. This study elucidates an immunoregulatory mechanism of MSCs and further lays a solid foundation for application of MSCs in FHF therapy. (Hepatology 2013;).
KEYWORDS:
MSCs, TGF-β, Tregs, liver injury, regulatory DCs
PMID: 23929707