غربالگری دارویی، نیکلوزآمید را به عنوان یک مهار کننده سلول های شبه بنیادی سرطان پستان معرفی می کند

علت اصلی مرگ و میر ناشی از سرطان پستان، رشد پیشرونده تومور و مقاومت در برابر درمان های مرسوم است. در حال حاضرعقیده براین است که سرطان عود یافته با توجه به فرضیه پیشنهادی سلول های بنیادی سرطانی تجدید جمعیت می کند. استراتژی های درمانی جدید که به طور خاص سلول های بنیادی شبه سرطانی را هدف قرار می دهد ممکن است یک راه جدید درمان سرطان باشد. هدف ما کشف ترکیبات جدیدی بود که سلول های بنیادی شبه سرطانی پستان را هدف قراردهد. ما از روش رنگ زدایی dye-exclusion برای جداسازی  جمعیت های جانبی سلول های سرطانی (SP) استفاده کرده و پس از آن، با آزمایش تشکیل کره، این سلول های SP را به شکل کره هایی SP (SPS) از دودمان های  سلولی سرطان پستان درآوردیم. از مارکرهای سطحی ، ژن های بنیادینگی و تومورزایی برای بررسی خواص بنیادی آنها استفاده شد. ما غربالگری دارویی با توان بالا را با استفاده از این SPS انجام دادیم. اثرات ترکیبات کاندید درشرایط آزمایشگاهی درin vitro  و in vivo مورد بررسی قرار گرفت. ما با موفقیت SPS سرطانی پستان را با خواص شبه بنیادی تولید کردیم. این SPS غنی از سلول های  CD44 (زیاد) (2.8 برابر) و CD24 (کم) (4 برابر) بودند. Oct4 و ABCG2 در SPS افزایش بیان داشت. علاوه براین، SPS تومورهایی با تراکم (3) 10ایجاد کرد، در حالی که تعداد برابراز سلول های پدری / مادری توموری تشکیل نداد. نیکلوزآمید، یک داروی تایید شده از نظر بالینی است که از بین  1،258 ترکیب ازداروخانه شیمیایی LOPAC شناسایی شده است. نیکلوزآمید تنظیم مسیرهای بنیادی را کاهش ، تشکیل ساختار کروی را مهار، و آپوپتوز را در SPS سرطان پستان القا کرد. مطالعات حیوانی نیز این اثر درمانی را تایید کرد. نتایج حاصل ازاین مطالعه ممکن است توسعه درمان های جدید سرطان پستان را در آینده ای نزدیک تسهیل کند. گسترش آزمایشات بالینی نیکلوزآمید مجوز قانونی گرفته است.

PLoS One. 2013 Sep 18;8(9):e74538. doi: 10.1371/journal.pone.0074538.

Drug screening identifies niclosamide as an inhibitor of breast cancer stem-like cells.

Wang YC, Chao TK, Chang CC, Yo YT, Yu MH, Lai HC.

Source

Graduate Institute of Medical Sciences, National Defense Medical Center, Taipei, Taiwan (R.O.C.) ; Department of Obstetrics and Gynecology, Tri-Service General Hospital, National Defense Medical Center, Taipei, Taiwan (R.O.C.) ; Laboratory of Epigenetics and Cancer Stem Cells, National Defense Medical Center, Taipei, Taiwan (R.O.C.).

Abstract

The primary cause of death from breast cancer is the progressive growth of tumors and resistance to conventional therapies. It is currently believed that recurrent cancer is repopulated according to a recently proposed cancer stem cell hypothesis. New therapeutic strategies that specifically target cancer stem-like cells may represent a new avenue of cancer therapy. We aimed to discover novel compounds that target breast cancer stem-like cells. We used a dye-exclusion method to isolate side population (SP) cancer cells and, subsequently, subjected these SP cells to a sphere formation assay to generate SP spheres (SPS) from breast cancer cell lines. Surface markers, stemness genes, and tumorigenicity were used to test stem properties. We performed a high-throughput drug screening using these SPS. The effects of candidate compounds were assessed in vitro and in vivo. We successfully generated breast cancer SPS with stem-like properties. These SPS were enriched for CD44(high) (2.8-fold) and CD24(low) (4-fold) cells. OCT4 and ABCG2 were overexpressed in SPS. Moreover, SPS grew tumors at a density of 10(3), whereas an equivalent number of parental cells did not initiate tumor formation. A clinically approved drug, niclosamide, was identified from the LOPAC chemical library of 1,258 compounds. Niclosamide downregulated stem pathways, inhibited the formation of spheroids, and induced apoptosis in breast cancer SPS. Animal studies also confirmed this therapeutic effect. The results of this proof-of-principle study may facilitate the development of new breast cancer therapies in the near future. The extension of niclosamide clinical trials is warranted.

PMID: 24058587