رفتارهای متغیر سلول های iPSCs مشتق از بیماران مبتلا به CML درپاسخ به مهارکننده تیروزین کیناز و تمایز خونسازی
بیماری لوسمی میلوئیدی مزمن (CML) با درمان بیماران با مهارکننده های تیروزین کیناز (TKI)، که سرکوب کننده فعالیت انکوژن BCR-ABL1 است، به درمان موثری دست یافته است. با این حال، در اکثریت بیماران بهبودیافته با TKI هنوز شواهد مولکولی مبنی بر تداوم بیماری وجود دارد. مکانیسم های مختلفی برای توضیح تداوم و عود بیماری پیشنهاد شده است. یکی از فرضیه ها این است که سلول های بنیادی لوکمی ابتدایی (LSCs) می توانند در حضور مهارکننده های تیروزین کیناز زنده بمانند. درک  مکانیسمی که منجر به مقاومت سلول های بنیادی لوکمی ابتدایی به TKI می شود درCML یک مسئله حیاتی است، اما محدودیت دسترسی به سلول های بیماران وجود دارد. ما سلولهای بنیادی پرتوان القایی (iPSCs) مشتق شده از سلولهای خونی (+)CD34 جدا شده از بیماران مبتلا به CML (CML iPSCs) را به عنوان یک مدل برای مطالعه میزان بقا سلول های بنیادی لوکمی ابتدایی درحضور TKI و مکانیسم های مقاومت به TKI تولید کردیم. جالب توجه این بود که iPSCs -CML به درمان با TKI مقاومت نشان داده و بقای آنها مانند سلول های بنیادی لوکمی ابتدایی به BCR-ABL1 بستگی نداشت. القای تمایز خونسازی درکلون های iPSCs -CML نسبت به کلون عادی کاهش نشان داد. سلول های پیش ساز خونساز به دست آمده از iPSCs  تا حدی حساسیت به  TKI را بازگرداند. قابل ذکر است، سلول های  iPSCs -CML متفاوت به دست آمده از بیماران CML یکسان، از نظر سطح BCR-ABL1 و تکثیر ناهمگن بودند. بنابراین، چندین کلون از iPSCs –CML، مدل های قدرتمندی برای کشف مکانیسم های منجر به بقای  سلول های بنیادی لوکمی ابتدایی پس از درمان با مهارکننده های تیروزین کیناز و یک ابزار نویدبخش برای آزمایش عوامل درمانی جدید هستند.

PLoS One. 2013 Aug 23;8(8):e71596. doi: 10.1371/journal.pone.0071596.

Variable Behavior of iPSCs Derived from CML Patients for Response to TKI and Hematopoietic Differentiation.

Bedel A, Pasquet JM, Lippert E, Taillepierre M, Lagarde V, Dabernat S, Dubus P, Charaf L, Beliveau F, de Verneuil H, Richard E, Mahon FX, Moreau-Gaudry F.

Source

Inserm U1035, Biothérapies des maladies génétiques et cancers, Bordeaux, France ; Université Bordeaux Segalen, Bordeaux, France.

Abstract

Chronic myeloid leukemia disease (CML) found effective therapy by treating patients with tyrosine kinase inhibitors (TKI), which suppress the BCR-ABL1 oncogene activity. However, the majority of patients achieving remission with TKI still have molecular evidences of disease persistence. Various mechanisms have been proposed to explain the disease persistence and recurrence. One of the hypotheses is that the primitive leukemic stem cells (LSCs) can survive in the presence of TKI. Understanding the mechanisms leading to TKI resistance of the LSCs in CML is a critical issue but is limited by availability of cells from patients. We generated induced pluripotent stem cells (iPSCs) derived from CD34(+) blood cells isolated from CML patients (CML-iPSCs) as a model for studying LSCs survival in the presence of TKI and the mechanisms supporting TKI resistance. Interestingly, CML-iPSCs resisted to TKI treatment and their survival did not depend on BCR-ABL1, as for primitive LSCs. Induction of hematopoietic differentiation of CML-iPSC clones was reduced compared to normal clones. Hematopoietic progenitors obtained from iPSCs partially recovered TKI sensitivity. Notably, different CML-iPSCs obtained from the same CML patients were heterogeneous, in terms of BCR-ABL1 level and proliferation. Thus, several clones of CML-iPSCs are a powerful model to decipher all the mechanisms leading to LSC survival following TKI therapy and are a promising tool for testing new therapeutic agents.

PMID: 24058405