مهار فعالیت مهار کننده فعال کننده پلاسمینوژن نوع 1 سبب افزایش بازسازی سریع و پایدار خونسازی می شود
پیش آگهی بیماران تحت پیوند سلول های بنیادی خونساز ( HCST ) بستگی به بهبود سریع و پایدار خونسازی در طول زندگی دارد. فعال شدن مسیر فیبرینولیتیک سبب پیشبرد بازسازی خونسازی می شود، با این حال، نقش مهار کننده فعال کننده پلاسمینوژن - 1 ( PAI-1 ) ، یک تنظیم کننده منفی مسیر تجزیه فیبرین، هنوز روشن نشده است . ما دراینجا نشان می دهیم سلولهای استرومایی مغزاستخوان ، به ویژه استئوبلاست ها، در پاسخ به حذف سلول های مغز استخوان ( myeloablation ) که  بطورمنفی بازسازی خونسازی را در ریز محیط مغزاستخوان تنظیم می کنند، PAI-1 تولید می کنند. تابش دهی به تمام بدن در موش به طور چشمگیری سبب افزایش سطح بیان موضعی عوامل فیبرینولیتیک ، از جمله فعال کننده پلاسمینوژن بافتی (tPA) ، پلاسمین و PAI-1  می شود. اختلال ژنتیکی ژن PAI - 1 ، یا مهار دارویی فعالیت  PAI- 1، به طور قابل توجهی سبب بهبود مرگ و میر ناشی از myeloablation و پیشبرد بهبود سریع خونسازی پس ازپیوند سلول های بنیادی خونساز از طریق القاء عوامل پیشبرنده خونسازی می شود. توانایی مهار کننده PAI-1 در افزایش بازسازی خونسازی هنگامیکه موش های با نقص  tPA به عنوان دریافت کننده مورد استفاده قرار گرفتند، از بین رفت که این نشان می دهد PAI-1 ترمیم خونسازی به واسطه tPA را مهارمی کند. مهار کننده PAI-1 نه تنها تکثیر HSCs دهنده را در مرحله اولیه بازسازی تسریع می کند ، بلکه ازخونسازی طولانی مدت پشتیبانی می کند . نتایج ما نشان می دهد که ممانعت از فعالیت PAI- 1 می تواند یک روش درمانی برای تسهیل بازیابی سریع و پایدار خونسازی پس از پیوند سلول های بنیادی خونسازباشد .

Stem Cells. 2013 Oct 24. doi: 10.1002/stem.1577. [Epub ahead of print]

Inhibition of plasminogen activator inhibitor type-1 activity enhances rapid and sustainable hematopoietic regeneration.

Ibrahim AA, Yahata T, Onizuka M, Dan T, Van Ypersele De Strihou C, Miyata T, Ando K.

Source

Division of Hematopoiesis, Research Center for Regenerative Medicine, Tokai University School of Medicine, Isehara, Kanagawa, Japan; Department of Hematology and Oncology, Tokai University School of Medicine, Isehara, Kanagawa, Japan.

Abstract

The prognosis of patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation (HCST) depends on the rapid recovery and sustained life-long hematopoiesis. The activation of the fibrinolytic pathway promotes hematopoietic regeneration; however, the role of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), a negative regulator of the fibrinolytic pathway, has not yet been elucidated. We herein demonstrate that BM stromal cells, especially osteoblasts, produce PAI-1 in response to myeloablation, which negatively regulates the hematopoietic regeneration in the BM microenvironment. Total body irradiation in mice dramatically increased the local expression levels of fibrinolytic factors, including tissue-type plasminogen activator (tPA), plasmin and PAI-1. Genetic disruption of the PAI-1 gene, or pharmacological inhibition of PAI-1 activity, significantly improved the myeloablation-related mortality and promoted rapid hematopoietic recovery after HSCT through the induction of hematopoiesis-promoting factors. The ability of a PAI-1 inhibitor to enhance hematopoietic regeneration was abolished when tPA-deficient mice were used as recipients, thus indicating that PAI-1 represses tPA-dependent hematopoietic regeneration. The PAI-1 inhibitor not only accelerated the expansion of the donor HSCs during the early stage of regeneration, but also supported long-term hematopoiesis. Our results indicate that the inhibition of PAI-1 activity could be a therapeutic approach to facilitate the rapid recovery and sustained hematopoiesis after HSCT.

PMID: 24155177