سلول های بنیادی مزانشیمی از IDO برای تنظیم سیستم ایمنی در ریز محیط توموری استفاده می کنند
سلول های بنیادی مزانشیمی ( MSC ) در بسیاری ، اگر نه همه، بافت ها حضور دارند و اعتقاد بر این است که به ترمیم بافت و ریز محیط ایمنی بافت کمک می کنند. اثر سرکوب کننده سیستم ایمنی سلول های بنیادی مزانشیمی موش، از طریق تولید آنزیم نیتریک اکساید سنتاز iNOS است، در حالی که سلول های بنیادی مزانشیمی انسان از ایندول آمین  2،3- دی اکسیژناز ( IDO ) استفاده می کنند. بنابراین، مطالعات بر روی تنظیم سیستم ایمنی بواسطه  MSCدر موش ممکن است حاوی اطلاعات مفیدی برای بررسی  بیماری های انسانی نباشد ، اگر چه این تفاوت مهم معمولا نادیده گرفته می شود. برای پرداختن به این موضوع ، ما یک سیستم انسانی جدید را برای مدل سازی سلول های بنیادی مزانشیمی انسانی شده با بکارگیری موش های با سلول های بنیادی مزانشیمی - / -  iNOS  ابداع کردیم که فعالانه و یا تحت القا،  ژن IDO انسان را بطور نابجا بیان می کنند. دراین سیستم، بیان IDO القایی توسط یک پروموتور موشی iNOS انجام می شود که می تواند با تحریک سایتوکاین های التهابی در روشی مشابه با پروموتور IDO انسانی فعال شود. این سلول های بنیادی مزانشیمی انسانی شده بیان کننده  IDO ( MSC- IDO ) قادر به سرکوب تکثیر لنفوسیت های T در شرایط آزمایشگاهی بودند. در مدل های تومورملانوم و لنفوم ، MSC- IDO سبب پیشبرد رشد توموردرداخل بدن شدند، اثری که توسط مهار کننده IDO، 1- متیل تریپتوفان بازگردانده شد . ما دریافتیم که MSC- IDO به طور چشمگیری هر دو نوع سلول های T ، +8 CD نفوذ کننده به تومور و سلولهای B را کاهش می دهد . یافته های ما شواهد جدیدی را ارائه می دهد مبنی براینکه هدف قرار دادن مداخله ای فعالیت IDO می تواند برای بازگرداندن سیستم ایمنی توموردر بدن انسان، با کاهش مهار سیستم ایمنی بواسطه IDO سلول های بنیادی مزانشیمی در ریز محیط توموری و همچنین درخود سلول های توموری مورد استفاده قرار گیرد.

Cancer Res. 2014 Jan 22. [Epub ahead of print]

Mesenchymal Stem Cells Employ IDO to Regulate Immunity in Tumor Microenvironment.

Ling W, Zhang J, Yuan Z, Ren G, Zhang L, Chen X, Rabson AB, Roberts AI, Wang Y, Shi Y.

Author information

• Child Health Institute of New Jersey, Rutgers University.

Abstract

Mesenchymal stem cells (MSCs) are present in most, if not all, tissues and are believed to contribute to tissue regeneration and the tissue immune microenvironment. Murine MSCs exert immunosuppressive effects through production of the nitric oxide synthase iNOS, while human MSCs utilize indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO). Thus, studies of MSC-mediated immunomodulation in mice may not be informative in the setting of human disease, although this critical difference has been mainly ignored. To address this issue, we established a novel humanized system to model human MSCs, employing murine iNOS-/- MSCs that constitutively or inducibly express an ectopic human IDO gene . In this system, inducible IDO expression is driven by a mouse iNOS promoter that can be activated by inflammatory cytokine stimulation in a similar fashion as the human IDO promoter. These IDO-expressing humanized MSCs (MSC-IDO) were capable of suppressing T lymphocyte proliferation in vitro. In melanoma and lymphoma tumor models, MSC-IDO promoted tumor growth in vivo, an effect that was reversed by the IDO inhibitor 1-methyl-tryptophan. We found that MSC-IDO dramatically reduced both tumor-infiltrating CD8+ T cells and B cells. Our findings offer an important new line of evidence that interventional targeting of IDO activity could be used to restore tumor immunity in humans, by relieving IDO-mediated immune suppression of MSCs in the tumor microenvironment as well as in tumor cells themselves.

PMID: 24452999