سلولهای بنیادی و پیش ساز خونساز در حال گردش در بیماران مبتلا به سرطان متمایل به میلوئید هستند

سرطان با اختلال عمیق در میلوئید سازی که منجر به تجمع سلول های سرکوبگر مشتق از میلوئید  (MDSCs) برای پیشبرد پیشرفت بیماری می شود، مرتبط است. مطالعات اخیردرموش نشان می دهد که فاکتورهای مشتق از تومور می تواند تمایز سلولهای بنیادی و پیش سازخون ساز ( HSPCs ) در مغز استخوان را تنظیم و به دنبال آن سبب اختلال در خونسازی شود. ولی، ماهیت و نقش HPSCs در بیماران مبتلا به سرطان ناشناخته باقی می ماند. در اینجا ما با مطالعات دقیق بر روی خون محیطی 133 بیمار درمان نشده با هفت نوع تومور نشان می دهیم  که ترکیب سلولهای بنیادی و پیش سازخونی درگردش آنها به طور قابل توجهی در بیماران مبتلا به تومورهای جامد تغییر کرده است. فراوانی پیش سازهای گرانولوسیت- مونوسیت درحال گردشGMPs ) ) 4-7 برابردرهمه انواع تومورهای مورد بررسی افزایش یافته بود، و پیش سازهای خونساز درحال گردش در بیماران مبتلا به تومورهای جامد متمایل به میلوئید با اندکی تمایل به سمت تمایز گرانولوسیتی بود. این پیش سازهای میلوئیدی بصورت انتخابی دربافت های توموری فراوان بودند و سطوح بالای پیش سازهای گرانولوسیت- مونوسیت در گردش خون با پیشرفت بیماری ارتباط مستقیم  داشت. با استفاده از سلولهای + CD34 مشتق شده از خون بند ناف، ما یک مدل کشت کوتاه مدت آزمایشگاهی را برای القاء موثرتولید سریع MDSCs ایجاد کردیم. ما دریافتیم  که درمیان عوامل تولید شده توسط تومورهای مختلف، GM- CSF ، فاکتور محرک کلونی گرانولوسیت و IL-6 نه تنها نمی توانند تمایزمیلوئیدی را پیش ببرند، بلکه تمایز پیش سازهای میلوئیدی را به MDSCs عملکردی القاء می کنند. این یافته ها نشان می دهد که تغییر درسلولهای بنیادی و پیش سازخونی درحال گردش ممکن است یک ارتباط مهم بین خونسازی نامنظم مغز استخوان و تجمع  MDSCs را در بیماران مبتلا به سرطان نشان دهد.

Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Mar 3. [Epub ahead of print]

Circulating hematopoietic stem and progenitor cells are myeloid-biased in cancer patients.

Wu WC¹, Sun HW, Chen HT, Liang J, Yu XJ, Wu C, Wang Z, Zheng L.

Author information

• ¹Collaborative Innovation Center for Cancer Medicine, Sun Yat-sen University Cancer Center, State Key Laboratory of Oncology in South China, Guangzhou 510 060, People's Republic of China.

Abstract

Cancer is associated with a profound perturbation in myelopoiesis that results in the accumulation of myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) to promote disease progression. Recent studies in mice suggest that tumor-derived factors could regulate the differentiation of hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) in the bone marrow and subsequently contribute to dysregulation of hematopoiesis. However, the nature and role of HPSCs in patients with cancer remain unknown. Here we show, in detailed studies of the peripheral blood from 133 untreated patients with seven different types of tumors, that the composition of circulating HSPCs was significantly altered in patients with solid tumors. The frequencies of circulating granulocyte-monocyte progenitors (GMPs) were increased four to seven fold in all types of tumors examined, and the circulating hematopoietic precursors exhibited myeloid bias with a skew toward granulocytic differentiation in patients with solid tumors. These myeloid precursors are selectively enriched in tumor tissues, and the high levels of circulating GMPs were positively correlated with disease progression. By using cord blood-derived CD34⁺ cells, we developed an in vitro short-term culture model to effectively induce the rapid generation of MDSCs. We found that, among the factors produced by various tumors, GM-CSF, granulocyte colony-stimulating factor, and IL-6 could not only promote the myeloid-biased differentiation, but also induce the differentiation of myeloid precursors into functional MDSCs. These findings suggest that the altered circulating HSPCs may serve as an important link between dysregulated bone marrow hematopoiesis and accumulated MDSCs in patients with cancer.

PMID: 24591638