سلول های بنیادی خون ساز و ژن درمانی نوروپاتولوژی اولیه و رفتار در موش¬های مبتلا به موکوپلی ساکاریدوسیس IIIA را تصحیح می کنند
تاریخ انتشار: شنبه 30 اردیبهشت 1391
| امتیاز:
سلولهای بنیادی خون ساز و ژن درمانی نوروپاتولوژی اولیه و رفتار در موشهای مبتلا به موکوپلیساکاریدوسیس IIIA را تصحیح میکنند
Langford-Smith A, Wilkinson FL, Langford-Smith KJ, Holley RJ, Sergijenko A, Howe SJ, Bennett WR, Jones SA, Wraith J, Merry CL, Wynn RF, Bigger BW
Molecular Therapy, 2012
خلاصه
موکوپلیساکاریدوسیس IIIA (MPS IIIA یا بیماری Sanfilippo)، یک بیماری نورودژنراتیو است که بر اثر نقص در آنزیم لیزوزومی تجزیه کنندهی هپارین سولفات (HS) به نام سولفامیداز (SGSH) ایجاد میشود. بچههای مبتلا علائمی مانند ناهنجاریهای شدید رفتاری، اختلال در خواب و تحلیل پیشروندهی اعصاب را نشان میدهند که منجر به مرگ آنها در دههی دوم زندگی میگردند. یک بیماری نورودژنراتیو مشابه به نام MPS I که با تجمع HS همراه است، به طور موفقیت آمیزی با پیوند سلولهای بنیادی خون ساز (HSCT) درمان میشود اما این درمان برای MPS IIIA بی تاثیر است. ما HSCT در موشهای MPS IIIA با استفاده از سلولهای دهندهای که در شرایط ex vivo با وکتور لنتیویروس بیان کنندهی SGSH (LV-WT-HSCT) آلوده شدند را با پیوند سلولهای دهنده طبیعی (WT-HSCT) یا سلولهای MPS IIIA حاوی وکتور لنتیویروسی بیانکنندهی SGSH (LV-IIIA-HSCT)، مقایسه کردیم. LV-WT-HSCT منجر به فعالیت 10 درصدی آنزیم طبیعی مغز شد که نزدیک به سطح HS مغزی و گانگلیوزیدهای GM2 بود و باعث بهبود قابل توجهی در نوروفیلامنتها و اصلاحات رفتاری گردید. WT-HSCT و LV-IIIA-HSCT، هر دو باعث بهبود گانگلیوزیدهای GM2 و نوروفیلامنتها شدند اما تاثیر کمی را در کاهش سطح HS یا بهبود سولفاسیون HS غیرطبیعی نشان دادند درحالیکه بر روی رفتار تاثیر قابل توجهی نداشتند. این نتایج پیشنهاد میکنند که HS ممکن است نقش مهمتری در آسیب عصبی داشته باشد تا بر روی گانگلیوزیدهای GM2 یا تشکیل نوروفیلامنتها. این اطلاعات شواهد محکمی را در تایید کارایی روش ژن درمانی در ترکیب با WT-HSCT برای اصلاح آسیبهای عصبی در بیماری MPS IIIA ارائه میدهد؛ این درحالی است که روشهای سنتی پیوند بی اثر هستند.
Mol Ther. 2012 May 1. doi: 10.1038/mt.2012.82. [Epub ahead of print]
Hematopoietic Stem Cell and Gene Therapy Corrects Primary Neuropathology and Behavior in Mucopolysaccharidosis IIIA Mice
Langford-Smith A,
Wilkinson FL,
Langford-Smith KJ,
Holley RJ,
Sergijenko A,
Howe SJ,
Bennett WR,
Jones SA,
Wraith J,
Merry CL,
Wynn RF,
Bigger BW.
Abstract
Mucopolysaccharidosis IIIA (MPS IIIA or Sanfilippo disease) is a neurodegenerative disorder caused by a deficiency in the lysosomal enzyme sulfamidase (SGSH), catabolizing heparan sulfate (HS). Affected children present with severe behavioral abnormalities, sleep disturbances, and progressive neurodegeneration, leading to death in their second decade. MPS I, a similar neurodegenerative disease accumulating HS, is treated successfully with hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) but this treatment is ineffectual for MPS IIIA. We compared HSCT in MPS IIIA mice using wild-type donor cells transduced ex vivo with lentiviral vector-expressing SGSH (LV-WT-HSCT) versus wild-type donor cell transplant (WT-HSCT) or lentiviral-SGSH transduced MPS IIIA cells (LV-IIIA-HSCT). LV-WT-HSCT results in 10% of normal brain enzyme activity, near normalization of brain HS and GM2 gangliosides, significant improvements in neuroinflammation and behavioral correction. Both WT-HSCT and LV-IIIA-HSCT mediated improvements in GM2 gangliosides and neuroinflammation but were less effective at reducing HS or in ameliorating abnormal HS sulfation and had no significant effect on behavior. This suggests that HS may have a more significant role in neuropathology than neuroinflammation or GM2 gangliosides. These data provide compelling evidence for the efficacy of gene therapy in conjunction with WT-HSCT for neurological correction of MPS IIIA where conventional transplant is ineffectual