مهارکننده­های گیرنده­ی کینازی فاکتور رشد شبه انسولین 1 (IGF-1R) در درمان سرطان: پیشرفت­ها و چشم­اندازهای آینده

Xue M, Cao X, Zhong Y, Kuang D, Liu X, Zhao Z, Li H

Curr Pharm Des. 2012 May 7

خلاصه

فاکتورهای رشد شبه انسولین (IGF) و گیرنده­ هایشان، نقش مهمی را در انتقال مسیرهای پیام رسانی سلولی ایفا می­کنند و بنابراین فرآیندهای رشد سلولی، تمایز، آپوپتوز، ترانسفورماسیون و دیگر فرآیندهای فیزیولوژیکی مهم را تنظیم می­کنند. گیرنده­ی فاکتور رشد شبه انسولین 1 (IGF-1R) به طورعمده مسیر پیام­رسانی Ras/MAPK و PI3K/AKT ( فسفاتیدیل اینوزیتول 3 کیناز/ پروتئین کیناز B) را فعال می­کند و نیز با مسیر گیرنده فاکتور رشد اپیدرمال (EGFR) در ارتباط و تعامل است. درحال حاضر، از آن­جایی که بیان بالای آن در بسیاری از سرطان­های انسان مانند سرطان کولورکتال، سرطان سینه، سرطان پروستات و تومورهای ریه اثبات شده است، بسیار مورد توجه قرار گرفته است و بنابراین راهکارهایی که IGF-1R را هدف قرار می­دهند در درمان این سرطان­ها می­توانند امیدوارکننده باشند. ترکیبات بسیاری برای مهار IGF-1R از قبل وجود دارند که در گروه آنتی­بادی­های مونوکلونال، مهارکننده­های مولکولی وکوچک و غیره طبقه­بندی می­شوند. در این مقاله مروری، مهارکننده­های مولکولی کوچک به طور مفصل بحث می­شوند. در این مقاله، مقالات تحقیقاتی و مروری در این حوزه که قبلا گزارش شده بودند، به روز شده و خلاصه­ای از روند توسعه و تولید مهارکننده­های مولکولی کوچک تا سال 2011 ارائه شده است. نهایتا، ما کاربرد روش­های فارماکولوژی شبکه­ای را برای استفاده­ی بالینی مهارکننده­ها با مهار پیوسته­ی IR یا مهار کیناز­های دیگر مطرح کردیم و امید داریم که ترکیبات مناسب بیشتری برای درمان سرطان حاصل شود.

Insulin-like Growth Factor-1 Receptor (IGF-1R) Kinase Inhibitors in Cancer Therapy: Advances and Perspectives.

Xue M, Cao X, Zhong Y, Kuang D, Liu X, Zhao Z, Li H.

Abstract

The insulin-like growth factors (IGF) and their receptors play pivotal roles in cellular signaling transduction and thus regulate cell growth, differentiation, apoptosis, transformation and other important physiological progresses. The insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R) mainly engages in the Ras/mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway and the phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B (PI3K/AKT) pathway, and also forms cross-talk with the epidermal growth factor receptor (EGFR) pathway. Currently, it draws more attention since its overexpression has been demonstrated in various human cancers, such as colorectal cancer, breast cancer, prostate cancer and lung tumors, thus the strategy targeting the IGF-1R would be promising in treatment of these cancers. There are already dozens of agents developed for the inhibition of IGF-1R, which are categorized into monoclonal antibodies, small molecule inhibitors and so on. While in this review, small molecule inhibitors would be the focus for detailed discussion. Herein, we updated previously reported research papers and reviews in this field and summarized developments of small molecule inhibitors up to 2011. Finally, we proposed the application of network pharmacology methods to reconsider the clinical use of inhibitors with concomitant IR inhibition or other kinases inhibition, hoping that more optimal combinations would be obtained for cancer therapy.