به گزارش بنیان، محققان مؤسسه ملی تغذیه ICMR با همکاری موسسۀ پزشکی بازساختی Manipal در هند با استفاده از سلول‌های بنیادی مزانشیمی مشتق از جفت به امیدهای تازه‌ای در درمان دیابت دست یافتند. به این بهانه در این یادداشت مروری کوتاه بر دیابت نوع 2 و استفاده از سلول های بنیادی مزانشیمی مشتق از جفت در آن خواهم پرداخت.

عوامل مؤثر در ایجاد دیابت نوع ۲

عامل تعیین کنندۀ اساسی این وضعیت پاتوفیزیولوژیکی را می‌توان به محیط التهابی (بزرگ شدن بافت چربی و نفوذ ماکروفاژ) همراه با رهاسازی مداوم سایتوکاین‌های پیش التهابی (TNFα ، IL-1β و IL-6) نسبت داد. علاوه بر این، سایتوکاین‌های فاز حاد و مسیرهای سیگنالینگ التهابی تغییر یافته در بافت چربی نیز عامل چندین سندروم متابولیکی مانند چاقی و دیابت نوع ۲ (Ob-T2D) می‌باشند. افزايش سطح سايتوکاين‌های التهابي و پروتئين‌های فاز حاد از جمله شاخص‌های نشاندهندۀ پيشرفت التهاب در T2D مي‌باشند. سايتوکاين(Tumor necrosis factor-α) TNF-α  عمدتاً توسط لنفوسيتهای T و ماکروفاژها توليد مي‌شود و باعث ايجاد تغييرات التهابي و متابوليکي در T2D مي‌شود. سايتوکاين التهابي اينترلوکين-1 بتا ( IL-1β) عمدتاً توسط ماکروفاژها و سلول‌های بتای پانکراس توليد مي‌شود و در تخريب سلولهای بتا و مقاومت انسوليني ديابت نوع ۲ نقش دارد. IL-6 به طور کلی از بخش عروق استرومایی (SVF) رسوبات چربی مشتق می‌شود و بیان آن مستقیماً با توده چربی، یعنی با افزایش وزن ارتباط دارد.

افراد چاق بیش از دیگران در خطر ابتلا به انواع دیابت خصوصاً دیابت نوع ۲ قرار دارند

امروزه پدیده چاقی(Ob) ، به علت ارتباط با بروز بیماری‌ها و مرگ و میر زود هنگام، از اهمیت ویژه ای برخوردار گردیده و عامل خطر مهمی برای شروع سندروم متابولیک و عوارض مرتبط با آن است. وجود ارتباط قوی میان دیابت و چاقی و چربی اضافی بدن نشانگر تاثیر چاقی در بروز این بیماری مزمن غدد درون‌ریز می‌باشد. دیابت نوع ۲ شایع‌ترین بیماری درون‌ریز است که ناشی از عدم تحمل گلوکز در اثر عدم تعادل بین ذخایر و تقاضای انسولین می‌باشد. اگرچه عوامل اصلی بروز این نوع از دیابت هنوز به طور کامل شناخته نشده‌؛ اما منابع علمی تأیید نموده‌اند که وجود مقاومت انسولین بیشتر از اختلال عملکرد سلول‌های بتا می‌تواند از عوامل اولیه ایجاد این نوع دیابت باشد. از سوی دیگر، چاقی به شکل مقاومت به انسولین (IR)، اختلال در تحمل گلوکز (IGT) و هایپرگلیسیریدمی (HG-  بالا بودن سطح خونی تری‌گلیسریدها) نشان داده می‌شود و به عنوان یکی از نگرانی‌های مهم سلامت عمومی جامعه مطرح است که به نوبۀ خود با چندین بیماری مرتبط می‌باشد از جمله بیماری‌های قلبی- عروقی‌، فشار خون بالا، بیماری مزمن کلیه، بیماری آلزایمر، برخی سرطان‌ها و دیابت. امروزه افزایش چشمگیری در آسیب شناسی بیماری‌های متابولیکی مرتبط با چاقی ایجاد شده است که تهدیدهای جدی را برای سلامتی افراد در سراسر جهان بوجود آورده و بیش از 40 تا 50 درصد از جمعیت بزرگسال را تحت تأثیر قرار داده است که به سبب آن، 2.8 میلیون نفر سالانه جان خود را از دست می‌دهند. با این حال، درمان با سلول‌های بنیادی مزانشیمی (MSCs) در این زمینه موفقیت‌هایی را در مرحلۀ پیش بالینی نشان می‌دهد.

نقش بافت چربی در بیماری دیابت با ایجاد اختلال در مسیر سیگنالینگ

 بافت چربی عامل اصلی گردش سایتوکاین‌های IL-1β، IL-6 و TNFα در شرایط چاقی است؛ با این حال، مشخص شده است که گیرنده‌های IL-1β عمدتاً باعث القای مسیرهای رونویسی و کینازهای مسیر سیگنالینگ التهابی می‌شوند که منجر به اختلال در عملکرد گیرنده‌های انسولین و ترانس‌لوکاسیون Glut4 (انتقال دهنده غشایی گلوکز) در بافت چربی می‌گردد. Glut4 یا ناقل غشائی گلوکز ایزوفرم 4، پروتئینی با وزن 55 دالتون است که در وضعیت پایه اغلب در ترکیبات درون سلولی قرار دارد و با تحریک از طریق انسولین از بخش‌های درون سلولی به غشاء پلاسمائی منتقل می‌شود. جالب اینجاست که بافت چربی سفید 20 تا 25 درصد از دفع گلوکز وابسته به انسولین را در بدن تشکیل می‌دهد و نقش کلیدی در حفظ هموستازی گلوکز دارد. در افراد چاق، خطر دیابت نوع دو در وهلۀ اول توسط محل تجمع چربی تعیین می‌شود. بافت چربی، ماهیچه‌های اسکلتی‌، کبد و به میزان کمتر مغز، مراکز مهم تجمع چربی هستند. اسیدهای چرب اضافی (FFA) در شرایط چاقی در ایجاد مقاومت انسولین مشاهده شده در بافت‌های هدف مشارکت دارند که این امر منجر به تغییر هموستازی انرژی می‌شود. چاقی با نفوذ زیاد و تجمع ماکروفاژها در بافت چربی همراه است و لذا توجه به این نکته بسیار مهم است که ماکروفاژها می‌توانند طیف وسیعی از سایتوکاین‌های پیش التهابی را القاء و ترشح کنند که این مسأله باعث التهاب بافت شده و ترشح سایر مولکول‌های پیش التهابی را به راه می‌اندازد. درمان با P-MSCsها، سیگنالینگ PI3K-Akt را در بافت چربی سفید و آدیپوسیت‌ها فعال می‌کند که نشان دهندۀ ترمیم سیگنالینگ انسولین در این بافت‌ها است. سیگنالینگ PI3K یک مکانیسم مرکزی برای انجام عملکردهای اصلی سلولی از جمله رشد، تکثیر، مهاجرت، تمایز، بقا، آپوپتوز و همچنین لانه‌گزینی درون سلولی است.

روش‌های متداول در درمان بیماری دیابت

درمان‌های فعلی که به طور گسترده برای درمان دیابت نوع ۲ مرتبط با چاقی (Ob-T2D) استفاده می‌شود شامل داروی متفورمین است که تولید گلوکز کبد را کاهش می‌دهد، علاوه بر این نقش مفیدی در بهبود حساسیت به انسولین در ماهیچه های اسکلتی و در بافت چربی سفید دارد. داروهای تأیید شدۀ دیگر برای T2D شامل مهارکننده‌های دیپپتیدیل پپتیداز 4 (DPP-4)، سولفونیل اوره‌آز و مگلینیتیدها هستند که درمان آنها به طور کلی ترشح انسولین و/یا بکارگیری گلوکز را افزایش می‌دهند، علاوه بر این کاربرد انسولین اگزوژن به طور مؤثری برای بهبود هایپرگلایسمی (ازدیاد قند خون) و اصلاح پاسخ انسولین در بافت‌های هدف استفاده می‌شود، ولی دارای محدودیت‌های کاربرد کوتاه مدت است.

سلول‌های بنیادی مزانشیمی؛ شیوه‌ای نوین و امیدبخش در درمان بیماری دیابت

پشرفت‌های اخیر در شناسایی سلول‌های بنیادی، بویژه در سلول‌های بنیادی بالغ سبب گردید که سلول‌های بنیادی مزانشیمی با توجه به داشتن عملکردهای ذاتی مختلف مثل داشتن چندین رده، تنظیم‌کنندگی سیستم ایمنی با پاسخ‌های پیش التهابی سریع، خود تجدیدپذیری، اثرات ضد التهابی و ترشح‌کنندگی قوی در تحقیقات بازساختی و همینطور در بیماری‌های التهابی مختلف مورد توجه ویژه‌ای قرار بگیرند. سلول‌های بنیادی مزانشیمی ریز محیط سلولی خود را تعدیل می‌کنند، سلول‌های پیش‌ساز اندوژن ساکن را فعال می‌کنند و عوامل مختلفی را ترشح می‌کنند و به نظر می‌رسد که با تقویت پتانسیل بازسازی بدن مانند بهبود زخم، بیماری‌های ایسکمی، اختلالات عصبی و دیابت شیرین یا توسعه درمان‌های جدید، امیدهای تازه‌ای را برای بهبود مراقبت‌های بهداشتی ایجاد کنند. MSC‌های جفت (P-MSCs) ، عملکردهای ترشحی متفاوتی دارند که ترشح پاراکرین در آنها نقش مهمی در ایجاد اثرات درمانی بر روی التهاب دارد. گزارش‌های قبلی نشان داده که سلول‌های بنیادی مزانشیمی به طور اساسی سایتوکاین‌هایی مانند اینترلوکین‌هایIL -6 ،IL -7 ،IL -8 ، IL -11،IL -12 ،IL -14 ، IL -15 ، IL -27، و فاکتور مهار‌کنندۀ لوسمی، فاکتور تحریک کنندۀ کلونی ماکروفاژها، VEGF و فاکتور سلول‌های بنیادی را بعلاوۀ IL -10 و TGF- β در سطح mRNA بیان می‌کنند.

مکانیسم درمان دیابت به کمک سلول‌های بنیادی مزانشیمی

از آنجا که سلول‌های بنیادی مزانشیمی، مولکول‌های چسبندگی متعدد و گیرنده‌های کموکاینی را بیان می‌کنند که در مهاجرت آنها به بافت‌های مختلف از طریق پاسخ به محرک‌های التهابی یا سایر محرک‌های اصلی کمک می‌کنند؛ در این بررسی هم بافت‌های چربی به عنوان یک ریز محیط التهابی در نظر گرفته شد و لذا فرض شد که سلول‌های بنیادی مزانشیمی مشتق شده از جفت با تزریق به موش‌های چاق مبتلا به دیابت (Ob-T2D) با مکانیسم مهاجرتی مشابهی به نواحی التهابی مهاجرت می‌کنند. با این رویکرد، محققان مؤسسه ملی تغذیه ICMR به بررسی امکان کاربرد درمانی P-MSCs در درمان دیابت و بررسی مقاومت به انسولین مرتبط با چاقی و عوارض آن پرداختند.

آنها نشان دادند که تزریق متعدد عضلانی P-MSCs‌های نشاندار شده با رنگ فلورسنت در موش‌های مبتلا، عمدتاً به سمت ناحیه شکمی جابجا شده و آنالیز HOMA-IR و همچنین هموستازی گلوکز را در موش‌های آزمایش مبتلا به دیابت اصلاح می‌نماید و حساسیت بافت چربی سفید را به تولید انسولین اندوژن به طور مؤثری در مقایسه با موش‌های کنترل افزایش می‌دهد. هموستازی گلوکز شامل سیگنالینگ انسولین، حساسیت به گلوکز و مقاومت به انسولین است که در بافت چربی سفید قبل و بعد از تزریق عضلانی P-MSC در موش‌های آزمایش اندازه‌گیری می‌شود. روش تزریق عضلانی سلول‌های بنیادی مزانشیمی به عضله ران همچنین به رهایش آهسته ترشح پاراکرین در گردش خون کمک می‌کند. منطقی که برای تزریق عضلانی وجود داشت؛ در واقع ارزیابی تداخلات سیگنالی بین ماهیچه و بافت چربی بود.

از طرف دیگر مشخص شد که با درمان P-MSCs، میزان Glut4 سطحی از طریق فعالسازی مسیر PI3K-Akt هم به صورت in vivo و هم in vitro، افزایش می‌یابد و موجب تنظیم مجدد سایتوکاین‌های بدتنظیم می‌گردد. در واقع فعالسازی مسیر سیگنالینگ PI3K-Akt، موجب جذب مؤثر گلوکز وابسته به Glut4 و بکارگیری آن را در موش‌های Ob-T2D در مقایسه با موش‌های کنترل می‌شود. همچنین مشخص گردید که P-MSCs، هایپرتروفی (بزرگ شدن) آدیپوسیت‌ها را کاهش می‌دهد؛ هرچند که مسیرهای اصلی آن هنوز ناشناخته باقی مانده است. تزریق P-MSCs به طور موثری توانست محیط ایجاد کنندۀ چاقی را در موش‌های Ob-T2D کنترل کند و به طور قابل توجهی بیان IL-6 ، TNF-α و سایتوکاین‌های پیش التهابی را کاهش دهد و بیان سایتوکاین‌های ضد التهابی را افزایش دهد. اثرات ضد چاقی P-MSCs را می‌توان به عملکردهای پاراکرین و اتوکرین آن نسبت داد که در اثر آسیب به بافت یا در اثر تنظیم زیستگاه و فعالسازی سلول‌های بنیادی، از بخش‌های اطراف عروقی آن آزاد ‌می‌گردد.

نتایج کار این محققان، کاربرد اثربخش درمان P-MSCها را در کاهش مقاومت به انسولین و بازگرداندن ترشح گلوکز خون محیطی در بخش عروقی استرومایی (SVF) مشتق از بافت چربی سفید (WAT) در موش‌های مبتلا به چاقی و دیابت، نشان داد.نتایج تحقیقات این تیم اخیرا در ژورنال Scientific reports   منتشر شده است.

پایان مطلب/

پانوشت:

HOMA-IR: آنالیز سنجش مقاومت به انسولین و عملکرد سلول‌های بتا

PI3K-Akt: فسفاتیدیل اینوزیتول کیناز 3 و پروتئین کیناز B که آنزیم‌های درگیر در مقاومت به انسولین هستند.

Ref:

1.            Kotikalapudi, N., et al., The promise (s) of mesenchymal stem cell therapy in averting preclinical diabetes: lessons from in vivo and in vitro model systems. Scientific reports, 2021. 11(1): p. 1-18.

2.            Vallés, G., et al., Influence of inflammatory conditions provided by macrophages on osteogenic ability of mesenchymal stem cells. Stem cell research & therapy, 2020. 11(1): p. 1-15.

3.            Si, Y., et al., Infusion of mesenchymal stem cells ameliorates hyperglycemia in type 2 diabetic rats: identification of a novel role in improving insulin sensitivity. Diabetes, 2012. 61(6): p. 1616-1625.

4.            Jiang, R., et al., Transplantation of placenta-derived mesenchymal stem cells in type 2 diabetes: a pilot study. Frontiers of medicine, 2011. 5(1): p. 94-100.

5.            Kadam, S., et al., Human placenta-derived mesenchymal stem cells and islet-like cell clusters generated from these cells as a novel source for stem cell therapy in diabetes. The review of diabetic studies: RDS, 2010. 7(2): p. 168.