به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، محققان در یازده مرکز معتبر دانشگاهی و پزشکی دنیا به صورت مشترک موفق به ابداع روشی شدند که از خون بندناف، به عنوان منبع جایگزین بالقوه برای پیوند آلوژن سلول‌های بنیادی خونساز (HCT)  استفاده می کنند. این نوآوری که در واقع یک محصول سلولی با نام Omidubicel (خون بند‌ناف گسترش یافته با نیکوتین‌آمید) است، هر زمان که در پیوندهای خونی، اهداکننده‌ای با HLA مشابه وجود نداشته باشد، می‌تواند بکار گرفته شود. یک کارآزمایی بالینی (مرحله I/II )  با استفاده از Omidubicel مستقل انجام گردیده که منجر به پیوند سریع، ایمن و قوی نوتروفیل‌ها و پلاکت‌ها شده است.

مقدمه

آمارها نشان می‌دهد که همه ساله حدود 30000 بیمار با بیماری‌هایی که با پیوند سلول‌های بنیادی مغز استخوان، قابل درمان هستند، شناسائی می‌شوند و حدود 75 درصد این بیماران قادر به یافتن یک داوطلب مناسب برای اهدای مغز استخوان نیستند، از سوی دیگر جست‌وجوی مراکز ثبت اهداکنندگان مغز استخوان زمان بسیاری به خود اختصاص می‌دهد، به این ترتیب ذخیره‌ی خون بندناف زمان را کوتاه و میزان اهدا‌کننده را بیشتر و زمان دست‌یابی را برای مبتلایان به لوسمی‌های حاد، کم خونی‌ها و نقص‌های ایمنی که در زمان کوتاهی می‌میرند، کوتاه‌تر می‌کند. خون بندناف كه در جفت و بندناف جريان دارد، غنـي از پيش‌سازهاي خونساز اوليه و سلول‌هاي بنيادي قابـل پيونـد مي‌باشد كه به عنـوان منبعـي بـراي پيونـدهاي آلوژنيـك و درمان بيماريهاي بدخيم و غير بدخيم مـورد توجه قـرار گرفته است. با اين وجود، كاربرد اين سلول‌ها در پيونـد بـه بيماران به علت حجم كـم خـون و تعـداد پایین سلول‌هاي بنیادی خونسـاز آن، محدود به كودكان با وزن 20 کیلوگرم شده است. در نتيجه تكثير اين سـلول‌هـا در آزمايشـگاه در شـرايطي كـه خواص بنيادي آنها حفظ گردد و امکان پیوند به بیماران بالغ و بزرگسال فراهم گردد، از اهداف مهم درمانی در نظر گرفته مي‌شود.

منابع انتخابی متداول برای پیوند آلوژنیک سلول‌های خونی

بازسازی سیستم ایمنی عامل پیش‌بینی کننده‌ی مهمی برای بررسی نتایجِ پس از پیوند آلوژنیک سلول‌های بنیادی خونی است؛ که این بازسازی می‌تواند تحت تأثیر عوامل مختلفی مانند رژیم مناسب و منبع سلولی قرار گیرد. اولین منابع انتخابی متداول برای پیوند آلوژن سلول‌های خونی در بزرگسالان، سلول‌‌‌‌‌های بنیادی خون محیطی (PBSC) یا مغز استخوان (BM) از اهداکنندگان مرتبط یا غیر مرتبط است. با این وجود، برای بسیاری از بیماران بزرگسال، هیچ اهداکننده PBSC یا BM را نمی‌توان به علت نیاز به تطابق بالای آنتی‌ژن لکوسیت انسانی (HLA) پیدا کرد. استفاده از خون بند‌ناف (CB) منبع سلولی جایگزینی را در این بیماران فراهم می‌کند؛ زیرا تطابق با درجه پایینتر HLA برای اطمینان از ریسک پایین شکست پیوند یا بیماری پیوند علیه میزبان (GvHD) قابل قبول است. با این حال، برای اطمینان از پیوند به موقع، بیماران باید دوز کافی از سلول‌های بنیادی را به ازای هر کیلوگرم وزن بدن دریافت کنند. این مسأله ممکن است هنگام استفاده از خون بند‌ناف (به عنوان منبع سلول‌های بنیادی) در بزرگسالان ایجاد مشکل کند؛ زیرا پیوندهای خون‌بندناف عموماً حاوی مقادیر کمتری از سلول‌های هسته‌دار (بنیادی) در مقایسه با PBSC/BM هستند؛ که در نتیجه منجر به تأخیر در پیوند می‌شود. یک راهکار برای غلبه بر مقدار محدود سلول‌های بنیادی خون بندناف، پیوند با استفاده از دو گرافت خون بندناف (پیوند خون‌ بند‌ناف دوگانه؛ dUCBT) است. با این حال، dUCBT هنوز نتوانسته است بر پیوند تأخیری غلبه ‌کند و از طرفی، ممکن است با افزایش خطر GvHD همراه باشد. روش گسترش سلول‌های بنیادی خون بند‌ناف، راهکار دیگری برای افزایش دسترس‌پذیری پیوند خون بندناف در بیماران بالغ فراهم می‌کند. یک روش برای گسترش سلول‌های بنیادی خون بندناف، استفاده از پروتکل مبتنی بر نیکوتین‌آمید با نام Omidubicel است.

بررسی عملکرد محصول سلولی Omidubicel

Omidubicel، یک محصول سلولی گسترش یافته در خارج از بدن (در آزمایشگاه) است که از بخش⁺CD133 (زیر گروهی از سلول‌های خونساز) خون بندناف ذخیره شده، مشتق می‌گردد و از راهکار اپی‌ژنتیکی برای مهار تمایز آنها استفاده می‌کند و عملکرد سلول‌های بنیادی و سلول‌های پیش‌ساز خونی کشت داده شده را افزایش می‌دهد. نیکوتین‌آمید عامل فعال این روش گسترش است. هنگامی که نیکوتین‌آمید به سایتوکاین‌های خونی القایی اضافه می‌شود، کشت سلول‌های پیش‌ساز خونی مشتق شده از خون بندناف، میزان افزایش یافته‌ای از تکرار فنوتیپ سلول‌های ^- CD34⁺ CD38 اولیه را نشان می‌دهد (سرعت پيوند به تعداد سلول‌هاي بنیادی CD34⁺ خـون بندناف بستگي دارد). همچنین افزایش قابل توجهی در لانه‌گزینی مغز استخوان و پتانسیل پیوند سلول‌های CD34⁺ گسترش یافته در خارج از بدن (ex vivo) اتفاق می‌افتد. بخشی از Omidubicel، از سلول‌های بنیادی خون بندناف گسترش یافته در ex vivo تشکیل شده و بخش دیگر آن از سلول‌های غیر کشت داده شده از همان واحد خون بندناف، شامل سلول‌های میلوئیدی و لنفوئیدی بالغ، تشکیل شده است. نتایج مرحله‌ی I/II یک کارآزمایی بالینی با استفاده از پیوند Omidubicel مستقل، از پیوند سریع نوتروفیل‌ها (11.5 روز) و پلاکت‌ها (34 روز) خبر می‌دهد. این بهبود خونی اولیه نشان‌دهنده‌ی توانایی نیکوتین‌آمید در گسترش سلول‌های بنیادی خونساز در حال بازسازی به صورت بلند‌مدت است؛ همچنین مشخص شد که استفاده از Omidubicel با ریسک کمتر عفونت‌های باکتریایی و مدت زمان کوتاه‌تر بستری شدن در بیمارستان همراه است (در 100 روز اول پیوند در مقایسه با پیوند خون بندناف دستکاری نشده استاندارد یا unCBT).

روش مطالعه

بیماران مبتلا به بدخیمی‌های خونی پس از گرفتن رژیم آماده‌سازی قبل پیوند (MA) بدون آنتی‌تیموسیت گلوبولین (ATG)، در 11 مرکز بالینی در سراسر ایالات متحده، اروپا و سنگاپور، Omidubicel-HCT دریافت کردند. در این کارآزمایی چند مرکزی مرحله I/II ، سی و شش بیمار گیرنده omidubicel (سن متوسط 44، محدوده 63-13 سال) وارد مطالعه شدند. دوز سلول Omidubicel شامل CD34⁺ /kg و CD3⁺ T-cell /kg به طور میانگین به ترتیب 10⁶ ×6.3 و 10⁶ × 2.4 سلول، به صورت تزریق همزمان (به دنبال انتخاب ⁺CD133) بود.

بررسی نتایج ارزشمند پیوند Omidubicel در بیماران تحت درمان

این مطالعه بین‌المللی منحصربفرد، به صورت چند مرکزی و با نظارت کامل ایمنی، موجب بازسازی سریع، کامل و گسترده سیستم ایمنی در بیماران بالغ و بزرگسال پس از پیوند با Omidubicel شد؛ که با بازسازی ایمنی پس از پیوند آلوژنیک سلول‌های بنیادی خونساز  (HCT) از منابع پیوند معمولی قابل مقایسه می‌باشد. این محصول سلولی (Omidubicel) توانست، نتایج بازسازی ایمنی را پس از پیوند در بیماران بزرگسال مبتلا به بدخیمی‌های خونی بهبود بخشد و زمان بستری شدن در بیمارستان را کاهش دهد. از 36 بیمار گیرنده omidubicel که وارد مطالعه شده بودند، داده‌های بازسازی سیستم ایمنی 28 گیرنده در دسترس بود. از این بیماران، 90 درصد به بازسازی مناسب CD4 دست یافتند. در واقع، دستاورد اولیه این روش رسیدن به بازسازی ایمنی کافی و مناسب سلول‌های T کمک‌کننده (CD4⁺ T-cell) در طول 100 روز پس از پیوند با Omidubicel بود (CD4IR: >50 × 10⁶/L). دستاورد ثانویه بازیابی بالا و سریع سلول‌های T، سلول‌های کشنده طبیعی (NK)، سلول‌های B، سلول‌های ایمنی دندریتیک (DC) و مونوسیت‌ها در مقایسه با پیوندهای متداول بود.

پایان مطلب/

پانوشت:

اپی‌ژنتیک: مطالعه‌ی اختلافات سلولی و فیزیولوژیکی که بوسیله‌ی تغییر در توالیDNA  ایجاد نمی‌شود، اپی‌ژنتیک اصولاً مطالعه‌ی‌ عوامل خارجی یا محیطی است که باعث روشن یا خاموش شدن ژن‌ها می‌شود و بر روی چگونگی خوانده‌شدن ژن‌ها اثر می‌گذارد.

سلول‌های پیش‌ساز خونی: یا Hematopoietic progenitor cell

رژیم آماده‌سازی قبل پیوند: یا Myeloablative conditioning، رژیم شیمی‌درمانی است که به پرتودرمانی کل بدن و/یا دادن عوامل آلکیله کننده به بیمار اشاره دارد؛ در دوزهایی که اجازه بهبود خونی اتولوگ را نمی‌دهد. هدف از این رژیم ایجاد ایمنی کافی برای جلوگیری از رد پیوند و کاهش بار تومور است. این رژیم بر اساس پروتکل‌های استاندارد محلی تنظیم می‌شود.

آنتی‌تیموسیت گلوبولین (ATG): هدف از درمان با عوامل سرکوب‌گر ایمنی از جمله آنتی بادیATG  که یک آنتی‌بادی پلی‌کلونال است، پیشگیری از رد پیوند و همچنین در بعضی از انواع کم‌خونی‌ها  استفاده می‌شود.

:Ref

1.         de Koning, C., et al., Lymphoid and myeloid immune cell reconstitution after nicotinamide-expanded cord blood transplantation. Bone marrow transplantation, 2021: p. 1-8.

2.         van Roessel, I., et al., Early CD4+ T cell reconstitution as predictor of outcomes after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Cytotherapy, 2020. 22(9): p. 503-510.

3.         de Koning, C., et al., CD4+ T-cell reconstitution predicts survival outcomes after acute graft-versus-host-disease: a dual-center validation. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 2021. 137(6): p. 848-855.