به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، بر اساس مطالعه‌ی جدید موسسه‌ی ملی پیری، جهش ژنی رایج در بیماری پارکینسون باعث جابه‌جایی اشتباه آهن در میکروگلیاهای فعال ‌می‌شود. نتایج ممکن است به توضیح تجمع آهن‌ سمی‌ در نواحی آسیب‌دیده مغز در این بیماری کمک کند و زمینه‌ای برای توسعه درمان‌های طراحی شده برای اصلاح نقص جابه‌جایی آهن فراهم کند.

ژن LRRK2 و پارکینسون

جهش در ژن LRRK2 در حدود 5% موارد پارکینسون ارثی و 1% موارد غیر ارثی مشاهده شده است. LRRK2‌‌‌ یک کیناز است که تنظیم کننده‌‌‌ی‌ سایر پروتئین‌‌ها‌ با اضافه کردن گروه فسفات است و جهش‌‌ها‌ی ناشی از بیماری باعث افزایش فعالیت کینازی آنزیم ‌می‌شود. Rab8a، پروتئین هدف LRRK2 است که در کنترل جا‌به‌جایی وزیکول‌‌ها‌ی طیف وسیعی از سلول‌‌ها‌ نقش دارد.

یکی از فعالیت‌‌ها‌ی Rab8a، تنظیم ورود آهن به سلول‌‌ها‌ از طریق رسپتور ترنسفرین است که بازیافت کننده‌ی رسپتور به غشا بعد از آزاد سازی کمپلکس ترنسفرین و آهن است. برای بررسی اثرات جهش LRRK2 در پارکینسون، اثرات Rab8a در آستروسیت‌‌ها‌ی موش‌‌ها‌یی که این جهش پاتوژنیک را داشته و LRRK2 را بیان ‌می‌کردند، مورد ارزیابی قرار گرفت. نتایج نشان داد که پروتئین جهش‌‌‌یافته‌‌‌ی‌ LRRK2، Rab8a را به محل اصلی خود برای بازیافت و اندوسیتوز هدایت ‌نمی‌کند و  باعث جداسازی آن در لیزوزوم آسیب دیده می‌شود. در پارکینسون نیز  سلول‌‌ها‌ی محتوی LRRK2 گیرنده‌‌‌ی ترنسفرین و آهن متصل به آن در عوض به لیزوزوم آسیب دیده‌ای که Rab8a و  LRRK2 جهش‌‌‌یافته حضور دارند، متصل ‌می‌شوند.

مکانیسم مشابه این اتصال مختل در میکروگلیاهای فعال شده در سلول‌‌ها‌ی انسانی حامل ژن جهش‌‌‌یافته‌‌‌ی‌ LRRK2 نیز مشاهده ‌می‌شود. میکروگلیا، از عوامل اصلی ایجاد التهاب در مغز است. در نهایت، هنگا‌می‌که موش با ژن جهش‌‌‌‌یافته‌ی پارکینسون در معرض واسطه‌‌ها‌ی پیش التهابی قرار ‌می‌گیرد، آهن موجود در میکروگلیا‌‌ها‌ی مستقر در اجسام مخطط، قسمتی از مغز که کنترل کننده‌‌‌ی‌ حرکت است و‌‌‌ یکی از اصلی‌ترین قسمت‌‌ها‌ی مغز که در پارکینسون درگیر ‌می‌شود، تجمع ‌می‌یابد که در حقیقت یک جای‌گیری مختل محسوب ‌می‌شود.

جهش در  leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) باعث بیماری پارکینسون اتوزومال غالب می شود؛ در حالی که انواع LRRK2 پلی‌مورف با پارکینسون موردی همراه است. جهش‌های مرتبط با پارکینسون باعث افزایش فعالیت LRRK2 کیناز و ایجاد سمیت عصبی در شرایط in vitro و in vivo می‌شود. پروتئین GTPase Rab8a کوچک یک سوبسترای LRRK2 کیناز است و در بازیافت با واسطه گیرنده و جا‌به‌جایی ترنسفرین نقش دارد. البته، هنوز اثر جهش‌های LRRK2 مرتبط با پارکینسون بر عملکرد Rab8a کاملا بررسی نشده است.

تغییرات مربوط به آهن در پارکینسون

در مدل‌های سلولی افزایش بیان (overexpression)، جهش‌های افزایش دهنده‌ی عملکرد در ژن LRRK2 باعث القای احتباس Rab8a درون‌زا به لیزوزوم‌ها می‌شود؛ این در حالی است که مهار فاماکولوژیک فعالیت LRRK2 کیناز این فنوتیپ را معکوس می‌کند. علاوه بر این، جهش‌های LRRK2 باعث ارتباط ترنسفرین اندوسیتوز شده با لیزوزوم‌های محتوی Rab8a می‌شود. LRRK2 نیز به عنوان بخشی جدایی ناپذیر از پاسخ‌های سلولی در پایین دست سیگنال‌های پیش التهابی شناخته شده است و در میکروگلیاهای بافت دچار پارکینسون، پس از مرگ فعال می‌شود.

این مطالعه نشان داد که میکروگلیاهای مشتق‌شده از iPSC از بیمارانی که حامل شایع‌ترین جهش LRRK2، G2019S، هستند؛ باعث اختلال در جا‌به‌جایی ترنسفرین به لیزوزوم‌های نزدیک به هسته در شرایط پیش‌التهابی می‌شوند. علاوه بر این، در موش‌هایی که جهش G2019S در آن‌ها القا شده است؛ افزایش قابل‌توجهی در رسوب آهن و تجمع فریتین در میکروگلیا به دنبال تزریق LPS داخل اجسام مخطط در مقایسه با موش‌های کنترل مشاهده شد. بنابراین، LRRK2 در تعدیل جذب و ذخیره آهن در پاسخ به محرک‌های پیش التهابی در میکروگلیا نقش بارزی ایفا می‌کند.

رسوب آهن در مغز ‌‌‌یکی از نشانه‌‌ها‌ی پارکینسون و سایر بیماری‌‌ها‌ی نورودجنریتیو است که با تولید رادیکال‌‌ها‌ی آزاد اکسیژن به میتوکندری آسیب زده و آبشار بیماری را به جریان ‌می‌اندازد. از این رو، به نظر ‌می‌رسد، بلاک کردن LRRK2 بتواند پتانسیل درمانی برای بیماری پارکینسون باشد. این مطالعه، علت ژنتیکی تجمع آهن در مغز و افق‌‌ها‌ی جدید در درمان پارکینسون را نمایان ساخت.        

***

بیماری پارکینسون یکی از شایع ترین اختلالات عصبی است که تقریباً 1٪ از افراد بالای 60 سال را تحت تأثیر قرار می‌دهد و باعث ناتوانی پیشرونده می‌شود که می‌تواند با درمان کند شود؛ اما، نمی توان آن را متوقف کرد. دو یافته‌ی عمده نوروپاتولوژیک در بیماری پارکینسون از دست دادن نورون‌های دوپامینرژیک رنگدانه دار شده در جسم سیاه و وجود اجسام لویی و نوریت‌های لوی است.

پایان مطلب/

لینک منبع:

https://neurosciencenews.com/parkinsons-diseaseiron-19808/

https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3001480

https://emedicine.medscape.com/article/1831191-overview#a1