به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، متاستازهای مغزی عامل اصلی مرگ و میر در بیماران مبتلا به سرطان سینه است. فقدان آزمایش‌های بالینی و وجود سد خونی مغزی، گزینه‌های درمانی را محدود می‌کند. علاوه بر این، بیان بیش از حد گیرنده 2 فاکتور رشد اپیدرمی انسانی (HER2) بروز متاستازهای مغزی در ارتباط با سرطان سینه (BCBM) را افزایش می دهد. عوامل هدف‌گیری HER2، مانند آنتی‌بادی‌های مونوکلونال تراستوزوماب و پرتوزوماب، نتایج را در بیماران مبتلا به سرطان سینه و متاستازهای خارج جمجمه بهبود بخشیدند. با این حال، ادامه پیشرفت BCBM در بیماران مبتلا به سرطان پستان، نیاز به درمان‌های هدفمند جدید و مؤثر در برابر متاستازهای داخل جمجمه را برجسته کرد.

در این مطالعه، سلول‌های بنیادی عصبی استوایی انسان (NSCs) LM008 بسیار مهاجر و همچنین تومور مغزی را مهندسی کردند تا به طور مداوم مقادیر بالایی از آنتی‌بادی‌های عملکردی، پایدار و تمام قد علیه HER2 (anti-HER2Ab) ترشح کنند بدون اینکه به سلول‌های بنیادی LM008 آسیبی وارد شود. HER2Ab ترشح شده با مهار مسیر سیگنالینگ PI3K-Akt، تکثیر سلول‌های تومور را در شرایط آزمایشگاهی در سلول‌های HER2+ BCBM مختل کرد و در صورت تزریق در مدل‌های زنوگرافت داخل جمجمه، سود قابل توجهی به همراه داشت. علاوه بر این، محاصره دوگانه HER2 با استفاده از NSCs ضد HER2Ab LM008 و مهارکننده تیروزین کیناز توکاتینیب به طور قابل توجهی بقای موش‌ها را در یک مدل مرتبط بالینی از HER2+ BCBM بهبود بخشید. این یافته‌ها شواهد قانع کننده ای برای استفاده از NSC‌های LM008 ترشح کننده HER2Ab در ترکیب با توکاتینیب به عنوان یک رژیم درمانی امیدوارکننده برای بیماران مبتلا به HER2+ BCBM ارائه می کنند.
علیرغم پیشرفت‌های قابل توجه در درمان سرطان پستان HER2+  اولیه و متاستازهای سیستمیک در 15 سال گذشته، کلونیزاسیون CNS و متاستازهای مغز همچنان یک نگرانی عمده است. در مطالعه حاضر، هدف توضیح رژیم‌های درمانی منحصربه‌فرد برای درمان BCBM با بیان بیش از حد HER2+  بود. نتایج حاضر نشان می‌دهد که NSC‌های LM008-HER2Ab مهندسی‌شده مولکولی قادر به ترشح مداوم آنتی‌بادی‌ها برای هدف قرار دادن سلول‌های سرطان سینه HER2+  هستند که در مغز رشد می‌کنند و در نتیجه مزایای بقای طولانی‌تری به همراه دارد. نکته قابل توجه، ترکیب درمانی سلول‌های LM008-HER2Ab و توکاتینیب باعث کاهش قابل توجهی در تکثیر سلول‌های تومور HER2+  و فعال‌سازی سیگنال‌دهی PI3K-Akt شد که منجر به مزیت بقای طولانی‌تر در مدل‌های بالینی HER2+ BCBM شد. نتایج حاضر قویاً از منطق استفاده ترکیبی از HER2Ab ترشح کننده NSCs LM008 و توکاتینیب به عنوان یک رژیم درمانی برای بیماران HER2+ BCBM پشتیبانی می‌کند.

داده‌های حاضر نشان می‌دهد که ترکیب سلول‌های LM008-HER2Ab با توکاتینیب باعث کاهش تکثیر سلول‌های تومور و اختلال در سیگنال‌دهی PI3K-Akt در رده‌های سلولی حساس به تراستوزوماب (BT474-Br) و رد‌ه‌های سلولی مقاوم‌تر (AU565) HER2+  شد. در نهایت، مشخص شد که NSC‌های LM008 قادر به هدف قرار دادن سلول‌های سرطان سینه +HER2 در مغز هستند و در ترکیب با توکاتینیب، بقا را در مدل‌های مرتبط بالینی HER2 + BCBM افزایش می دهند. این یافته‌ها سودمندی درمان با NSC‌های مهندسی شده LM008 را برای تحویل دارو به تومورهای CNS نشان می دهد و به طور بالقوه شکاف بین مطالعات پیش بالینی BCBM حیوانی و آزمایشات بالینی انسانی را پر می کند و منجر به توسعه گزینه درمانی جدید و کارآمدتر در برابر HER2 BMBC می شود.
پایان مطلب/
لینک منبع:

https://doi.org/10.1073/pnas.2112491119