به گزارش پایگاه اطلاع‌رسانی بنیان، در مطالعه‌ای که در 2 مه 2022 در Nature Communications منتشر شد، دانشمندان دانشکده پزشکی دانشگاه کالیفرنیا سن دیگو، از ارگانوئیدهای مغز انسان استفاده کردند تا نشان دهند چگونه یک جهش ژنتیکی مرتبط با نوع شدید اوتیسم، رشد عصبی را مختل می‌کند. استفاده از ابزارهای ژن درمانی برای بازیابی عملکرد این ژن، به طور موثر ساختار و عملکرد عصبی را بهبود بخشید.

چندین بیماری عصبی و روانی، از جمله اختلالات طیف اوتیسم (ASD) و اسکیزوفرنی با جهش در فاکتور رونویسی 4 (TCF4)، یک ژن ضروری در رشد مغز، مرتبط است. فاکتورهای رونویسی، زمان روشن و خاموش شدن ژن‌های دیگر را تنظیم می‌کنند؛ بنابراین وجود یا عدم وجود آن‌ها می‌تواند تأثیر دومینویی در جنین در حال رشد داشته باشد. با این حال، اطلاعات کمی در مورد آنچه که با جهش TCF4 برای مغز انسان اتفاق می افتد، در دست است.

برای بررسی این سوال، محققان، بر روی سندرم پیت هاپکینز، شکلی از ASD که به طور خاص توسط جهش در TCF4 ایجاد می شود، تمرکز کردند. کودکان مبتلا به این بیماری ژنتیکی دارای ناتوانی های شناختی و حرکتی شدیدی هستند و معمولاً توانایی صحبت کردن ندارند.

مدل‌های موشی سندرم پیت هاپکینز نمی‌توانند به طور دقیق ویژگی‌های عصبی بیماران را تقلید کنند، بنابراین تیم دانشگاه کالیفرنیا سن دیگو در عوض یک مدل تحقیقاتی انسانی از این اختلال ایجاد کرد. آنها با استفاده از فناوری سلول‌های بنیادی، سلول‌های پوستی بیماران را به سلول‌های بنیادی و سپس به ارگانوئیدهای مغزی سه بعدی یا «مینی مغز» تبدیل کردند.

مقایسه اولیه‌ی ارگانوئیدهای مغزی در نمونه‌های جهش یافته و گروه‌های کنترل، میزان زیاد تفاوت ساختاری و عملکردی بین آنها را نشان داد.

ارگانوئیدهای جهش یافته با TCF4 به طور قابل ملاحظه ای کوچکتر از ارگانوئیدهای طبیعی بودند و بسیاری از سلول‌ها در واقع نورون نبودند، بلکه پیش سازهای عصبی بودند. این سلول‌های ساده قرار است تکثیر شوند و سپس به سلول‌های مغزی تخصصی بالغ شوند، اما در ارگانوئیدهای جهش‌یافته، بخشی از این فرآیند به اشتباه افتاده بود.

مجموعه‌ای از آزمایش‌ها نشان داد که جهش TCF4 منجر به اختلال در تنظیم ژن‌های SOX و مسیر Wnt می‌شود؛ دو سیگنال مولکولی مهمی که سلول‌های جنینی را برای تکثیر، بالغ شدن به سلول‌های عصبی و مهاجرت به مکان صحیح در مغز، هدایت می‌کنند.

به دلیل این جهش ژنتیکی، تکثیر پیش سازهای عصبی به میزان چشمگیری کاهش یافت و در نتیجه نورونهای قشری کمتری تولید شد. علاوه بر این، سلول‌هایی که به نورون‌های بالغ تبدیل شدند، کمتر از حالت عادی تحریک‌پذیر بودند.

این معماری سلولی غیر معمول، جریان فعالیت عصبی را در ارگانوئیدهای جهش یافته مغز مختل کرد، که به گفته نویسندگان، احتمالاً به اختلال در عملکرد شناختی و حرکتی کمک می کند.

این تیم دو استراتژی مختلف ژن درمانی را برای بازیابی ژن عملکردی در بافت مغز آزمایش کردند. هر دو روش به طور موثر میزان TCF4 را افزایش دادند و با انجام این کار، فنوتیپ های سندرم پیت هاپکینز را در مقیاس مولکولی، سلولی و الکتروفیزیولوژیک اصلاح کردند. این واقعیت که ما می‌توانیم این یک ژن را اصلاح کنیم و کل سیستم عصبی حتی در سطح عملکردی، خود را بازسازی می‌کند، شگفت‌انگیز است.

این تیم در حال حاضر در حال بهینه سازی روش ژن درمانی خود هستند تا بازیابی عملکرد TCF4 در مغز را با تزریق نخاعی وکتور حامل این ژن، ارزیابی کنند.

این مطالعه،  بسیار فراتر از یک مقاله دانشگاهی درخشان است؛ این یک معیار واقعی است از آنچه علم می‌تواند انجام دهد تا امیدوارانه زندگی انسان‌ها را به سمت بهتر تغییر دهد. برای این کودکان، قطعا هر گونه پیشرفت در عملکرد حرکتی-شناختی و کیفیت زندگی ارزش امتحان کردن را دارد.

پایان مطلب/

لینک منبع: Nature Communications (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-29942-w