به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سرطان پروستات شایع‌ترین سرطان در بین مردان در ایالات متحده است. بسیاری از بیماران به دلیل تشخیص زودهنگام و درمان با درمان محرومیت از آندروژن می‌توانند عمر طولانی داشته باشند. با این حال، علیرغم مزایای این درمان، تقریباً همه بیماران در نهایت به مقاومت دارویی و بیماری عود کننده مبتلا می‌شوند. در مقاله جدیدی که در Science Translational Medicine منتشر شده است، محققان مرکز سرطان Moffitt مکانیسمی را نشان می‌دهند که توسط آن سلول‌های سرطانی پروستات از طریق اصلاح مولکولی پروتئین گیرنده آندروژن مقاوم می‌شوند و یک رویکرد درمانی بالقوه را شناسایی می‌کنند که می‌تواند بر این مقاومت غلبه کند.
درمان همراه محرومیت از آندروژن برای چندین دهه، اصلی ترین درمان سرطان پروستات بوده است. هدف از این درمان کاهش سطح هورمون‌هایی به نام آندروژن است که رشد سلول‌های سرطانی پروستات را از طریق روش‌های جراحی یا پزشکی که سیگنال‌دهی گیرنده آندروژن را هدف قرار می‌دهند، تحریک می‌کنند. درمان همراه با محرومیت از آندروژن تا حد زیادی بقا را بهبود می‌بخشد، اما تقریباً همیشه منجر به بیماری عود کننده ای به نام سرطان پروستات مقاوم به اخته می‌شود. دانشمندان کشف کرده‌اند که مقاومت در درجه اول به دلیل فعال شدن مجدد سیگنال گیرنده آندروژن از طریق مکانیسم‌های مختلف است و آن‌ها داروهای جدیدی مانند انزالوتامید و آبیراترون را برای غلبه بر این مقاومت تولید کردند. متأسفانه بیماران نیز در نهایت در مدت زمان نسبتاً کوتاهی نسبت به این داروها مقاومت پیدا می‌کنند. چندین مکانیسم مقاومت به این داروهای نسل جدید شناسایی شده است، اما این تغییرات در همه بیماران وجود ندارد، که نشان می‌دهد مکانیسم‌های مقاومت اضافی وجود دارد.
تیم تحقیقاتی Moffitt، با همکاری دانشمندان دانشگاه واشنگتن در سنت لوئیس، می‌خواستند مکانیسم‌های مقاومت جایگزین برای انزالوتامید و آبیراترون را در بیماران مبتلا به سرطان پروستات شناسایی کنند. آن‌ها مجموعه ای از آزمایشات را انجام دادند که بر روی تغییرات مولکولی گیرنده آندروژن و برهمکنش آن با سایر پروتئین‌ها و DNA متمرکز بود. آن‌ها کشف کردند که گیرنده آندروژن در دو مکان مجزا از نظر شیمیایی اصلاح می‌شود. ابتدا یک گروه فسفات توسط پروتئینی به نام ACK1 به پروتئین گیرنده آندروژن اضافه می‌شود. این اصلاح شیمیایی اجازه اصلاح دوم را می‌دهد که طی آن یک گروه شیمیایی استیل اضافه می‌شود. این تغییر در محلی از گیرنده آندروژن رخ می‌دهد که آن را قادر می سازد حتی در حضور انزالوتامید فعال شود. این رویدادهای ترکیبی منجر به یک حلقه بازخورد مثبت می‌شود که طی آن گیرنده آندروژن سطوح خود و همچنین پروتئین ACK1 را افزایش می‌دهد.
محققان اهمیت این تغییرات مولکولی را در آزمایشات موش تایید کردند. آن‌ها نشان دادند که درمان تومورهای پروستات مقاوم به انزالوتامید/ابیراترون در موش‌ها با یک مهارکننده ACK1 طراحی شده توسط موفیت به نام (R)-9b که ACK1 را هدف قرار می‌دهد، رشد تومور را سرکوب می‌کند و سطوح بیان ACK1، گیرنده آندروژن و ژن‌های کلیدی اضافی تنظیم‌شده توسط گیرنده آندروژن افزایش یافت.
شناسایی یک مهارکننده کیناز ACK1 که توانایی خنثی کردن هر دو تغییرات را دارد و این واقعیت که مهارکننده ACK1 هنوز به فاز آزمایشات بالینی نرسیده است، این داده‌ها می‌تواند روش درمانی جدیدی را برای بیماران مبتلا به سرطان پروستات مقاوم به اختگی مکرر باز کند. 
پایان مطلب/
منبع: 
https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abg4132