بر اساس گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در حال حاضر درمان‌های متعدد به کارگرفته برای درمان سرطان به‌طور آشکاری دارای عوارض جانبی نامطلوب زیادی برای بدن هستند، زیرا آنها هنگام مبارزه با سلول‌های توموری به طور همزمان به سلول‌های سالم هم حمله می‌کنند و همین عامل منجر به  ایجاد طیف گسترده‌ای از عوارض جانبی برای بدن می‌شود. دانشکده مهندسی مولکولی Pritzker (PME) در دانشگاه شیکاگو برای جلوگیری از ایجاد چنین آسیبی، یک داروی سرطان بالقوه را ایجاد کرده است. در این مطالعه، اینترلوکین12 (IL-12 ) توسط دانشمندان به شکل جدیدی "ماسک‌دار" تغییر یافته است که تنها در تماس با تومور فعال می‌شود. زیرا در مطالعات بالینی قبلی دیده شد که شکل طبیعی مولکول IL-12 باعث عوارض جانبی نامطلوبی برای بدن می‌شود، بنابراین در این مطالعه عملکرد این داروی جدید به گونه‌ای طراحی شده است که تا زمانی که وارد تومور نشود، فعال نمی‌شود و به محض ورود به درون تومور، سلول‌های سرطانی را از بین می‌برد. مطالعه روی این مولکول که به IL-12 نیز معروف است، در مجله Nature Biomedical Engineering منتشر شد.

اصلان منصوروف، محقق فوق دکترا و اولین نویسنده مقاله جدید، گفت: «تحقیقات ما نشان می‌دهد که این نسخه ماسک‌دار IL-12 برای بدن بسیار ایمن‌تر است، این درحالی است که اثر ضد توموری آن مشابه نسخه طبیعی IL-12 است. منصوروف کار مهندسی IL-12 را با جفری هابل، پروفسور یوجین بل در مهندسی بافت، که موضوع تحقیقات مهندسی ایمنی PME را با پروفسور ملودی سوارتز رهبری می‌کند، انجام داده است.

IL-12 باعث هم منجر به فعال‌سازی سیستم ایمنی و هم باعث ایجاد التهاب قابل توجهی در سراسر بدن می‌شود

این مولکول‌ها مهارکننده‌های نقطه بازرسی ایمنی در برابر تومورهای با پاسخ ضعیف در برابر سیستم ایمونولوژیک هستند. در واقع اینترلوکین 12 (IL-12) - سیتوکینی است که سبب جذب سلول‌های ایمنی به ناحیه تومورها شده و از این طریق موجب افزایش فعال شدن سلول‌های ایمنی، در تومورهای با پاسخ ضعیف ایمنی می‌شوند. محققان کشف کرده‌اند که IL-12 به شدت لنفوسیت‌ها را (سلول‌های ایمنی که دارایی توانایی کشتن سلول‌های تومور هستند) فعال می‌کند. با این حال در دهه 1990 ، مطالعات بالینی اولیه بر روی IL-12، به دلیل عوارض جانبی شدید بر روی بیماران متوقف شد. زیرا فعال‌سازی سیستم ایمنی  حاصل از عملکرد این سیتوکین، باعث به جریان انداختن یک سری فرایندها شد که طی آن هم سلول‌های سرطانی را از بین می‌برد و هم باعث ایجاد التهاب قابل توجهی در سراسر بدن می‌شد، بدین سبب مطالعه بر روی شکل طبیعی IL-12 متوقف شد. البته ناگفته نماند که این افزایش فعالیت سیستم ایمنی به راه افتاده می‌تواند باعث ایجاد عوارض جانبی شدید در بیماران شود. بنابراین در اینجا، با استفاده از از عملکرد پروتئازها در تومورها، نشان می‌دهیم که پروتئازهای مرتبط با تومور با اتصال به ناحیه ای از گیرنده IL-12 ، تا حد زیادی اثرات التهابی IL-12 را در تومور محدود می‌کنند.

روش بکارگرفته شده در این مطالعه

در این مطالعه سایت‌های اتصال آنزیم IL-12 پوشانده شد و به صورت زیر جلدی در مدل‌های موش آدنوکارسینوم و ملانوم تزریق شدند، با این روش جدید ناحیه اتصالی IL-12 پوشانده شده و از این طریق، سیگنال‌دهی سیستمیک IL-12 خاموش شد، بنابراین عوارض جانبی مرتبط با سیستم ایمنی نیز از بین رفت، ما همچنین نشان دادیم که IL-12 ماسک‌دار با انجام لیزر در تومور بیماران فعال می‌شود. بنابراین نتیجه‌ای که می‌توان گرفت این است که پوشاندن ناحیه حساس به پروتئاز در سیتوکین‌های قوی و در عین حال کشنده IL-12، ممکن است ترجمه بالینی آنها را تسهیل کند و این مولکول‌ها را سریعتر به بالین برساند.

پروتئازهای مرتبط با تومور با قطع کردن کلاهک، سبب فعال شدن  IL-12 می‌شوند

با این حال، منصوروف، هابل، سوارتز و دیگران طرحی برای احیای پتانسیل IL-12 ارائه کردند. اگر دارو بدون تحریک سیستم ایمنی از بدن عبور کند چه اتفاقی می‌افتد؟ بنابراین آنها برای حل این مشکل، یک مولکول IL-12  «ماسک‌دار» با کلاهکی ایجاد کردند که در واقع کلاهک، ناحیه ای از IL-12 را می‌پوشاند که معمولاً به سلول‌های ایمنی متصل می‌شود. برای فعال کردن این مولکول، پروتئازهای مرتبط با تومور( مجموعه‌ای از قیچی‌های مولکولی که در نزدیکی تومورها قرار دارند که IL-12 به کمک این آنزیم‌ها بافت اطرافشان را تخریب می‌کنند) وارد عمل می‌شوند و با قطع کردن کلاهک آن، سبب فعال شدن  IL-12 می‌شوند و سپس IL-12 قادر به فعال کردن پاسخ ایمنی در برابر تومور می‌شود. منصوروف توضیح داد: IL-12 ماسک‌دار به جز در محل تومور (جایی که این پروتئازها می‌توانند ماسک را جدا کنند.)، تا حد زیادی در همه جای بدن غیرفعال است.

IL-12 ماسک‌دار در سایر مدل‌های سرطان نیز موجب از بین بردن کامل سلول‌های سرطانی می‌شود

محققان مجموعه‌ای از آزمایش‌ها را انجام دادند که نشان داد مولکول ماسک‌دار IL-12 باعث التهاب ناشی از عملکرد IL-12 طبیعی نمی‌شود. در واقع، زمانی که آنها تأثیر IL-12 مهندسی شده را در سرطان روده بزرگ آزمایش کردند، دریافتند که این دارو منجر به از بین بردن کامل سلول‌های سرطانی می‌شود. حتی زمانی که این دارو را در آزمایشگاه برای مدل‌های سرطان سینه مورد مطالعه قرار دادند، مشاهده کردند که IL-12 ماسک‌دار حتی مؤثرتر از آنتی‌بادی ضد PD1 بوده است (یک درمان ایمنی که معمولاً در انسان استفاده می‌شود). برای بررسی بیشتر کاربرد داروی جدید در درمان سایر سلول‌های سرطانی انسان، منصوروف و همکارانش به بیوپسی‌های سرطان سینه و ملانوم که از بیماران جمع آوری و اهدا شده بودند، روی آوردند. این تیم می‌خواست اطمینان حاصل کنند که آیا سایر سرطان‌های انسانی که حاوی سطوح بالایی از پروتئازهای مرتبط با تومور هستند می‌توانند ماسک IL-12 را از بین ببرند یا خیر. در واقع، زمانی که IL-12 مهندسی شده در معرض نمونه‌های بیوپسی قرار گرفت، ماسک مولکولی آن جدا شد و این مولکول قدرت ایمنی کامل خود را آزاد کرد.

چشم انداز آینده استفاده از داروی IL-12

منصوروف گفت: «برای دهه‌ها، محققان این حوزه امیدوار بود که IL-12 روزی بتواند به یک درمان مناسب در مبارزه با سرطان تبدیل شود و ما اکنون نشان داده‌ایم که این امکان وجود دارد. ما می‌خواهیم این مولکول را به کلینیک وارد کنیم و اکنون با تعدادی از شرکای احتمالی صحبت می‌کنیم تا این اتفاق بیفتد.» در حالی که ارائه این پیشرفت جدید به بیماران مدتی طول می کشد، درمان جدید به وضوح از چشم انداز درمانی بالایی  برخوردار است.

"هدف ما در دانشکده مهندسی مولکولی پریتزکر ارائه راه حل‌هایی برای برخی از بزرگترین چالش‌های بشریت است. هابل گفت: مهندسی ایمنی یک رویکرد بین رشته‌ای برای تحقیق دارد که به ما این امکان را می‌دهد که روش‌های جدیدی را برای مبارزه با بیماری‌ها توسعه دهیم. "این یک پیشرفت بسیار امیدوارکننده برای کسانی است که با سرطان مبارزه می‌کنند."

پایان مطلب/.