به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در طول نبرد با سرطان، سلول‌های T ممکن است خسته شوند و دیگر قادر به عملکرد صحیح نباشند. فاز اولیه خستگی گاهی با داروهای ایمونوتراپی معکوس می‌شود، اما زمانی که سلول‌های T بیش از حد خسته شدند، تصوربر این است که این حالت غیرقابل برگشت باشد. با این حال، بینش جدید محققان دانشگاه پیتسبورگ و UPMC نشان می‌دهد که حتی خسته‌ترین سلول‌های T را می‌توان احیا کرد.
در مطالعه‌ای که نتایج آن در مجله Science Immunology منتشر شد، این تیم ویژگی‌های مولکولی سلول‌های T را در حین پیشرفت از خستگی اولیه تا پایانی در مدل موش ملانوما مشخص کردند. آن‌ها به طور غیرمنتظره‌ای دریافتند که حتی ضعیف‌ترین سلول‌های T نیز تا حدی ظرفیتی برای عملکرد مجدد حفظ می‌کنند و رویکردهایی را برای غلبه بر خستگی شناسایی کردند که راه های بالقوه جدیدی را برای ایمونوتراپی سرطان باز می‌کند.
با گذشت زمان، سلول‌های T مبارزه کننده با تومور ممکن است وارد فاز اولیه فرسودگی شوند، یک سلول اجداد مانند، که در نهایت به سلول‌های ضعیف عملکردی و پایانی فرسوده تمایز می‌یابد. در حالی که ایمونوتراپی‌های کنونی سرطان می‌توانند در معکوس کردن خستگی در این سلول‌های پیش‌ساز موفق باشند، و به سلول‌های T انرژی تازه‌ای برای حمله به سلول‌های سرطانی بدهند، آن‌هایی که به‌طور نهایی خسته هستند تمایل دارند به چنین درمانی پاسخ ندهند.
برای اینکه وامکان ایمونوتراپی را برای بیماران سرطانی بیشتری فراهم کرد، باید بیشتر درباره علت شکست سلول‌های T کسب دانش شود. با این هدف، Poholek، Delgoffe  و تیم آن‌ها به طور عمیق سلول‌های T زودرس و پایان یافته را در موش‌های مبتلا به یک نوع تهاجمی ملانوم تجزیه و تحلیل کردند. آن‌ها اپی ژنوم سلول‌ها را مشخص کردند ( علائم مولکولی ارثی که به DNA متصل می‌شوند و بیان ژن را کنترل می‌کنند). در سلول‌های پایان‌یافته، بخش‌های بزرگی از DNA ساختار باز، داشت که نشان می‌دهد باید بیان ژن فعال در آن نواحی وجود داشته باشد. با این حال، ژن‌ها در آن نواحی روشن نشدند، که نشان می‌دهد چیز دیگری مانع از بیان ژن می‌شود.
برای فعال شدن کامل، سلول‌های T دارای دو سوئیچ هستند: گیرنده سلول T و یک سیگنال تحریک کننده. محققان دریافتند که سلول‌های T که در نهایت خسته شده‌اند، تحریک مشترک کافی ندارند. هنگامی که آن‌ها از آنتی بادی استفاده کردند که به گیرنده تحریک کننده ای به نام 4-1BB  متصل می‌شود، بیان ژن افزایش یافت و فعالیت سلول‌های T را نیز افزایش داد. یکی دیگر از یافته‌های کلیدی این بود که اکسیژن کم یا هیپوکسی، که در ریزمحیط تومور رایج است، به اختلال در بیان ژن در سلول‌های T پایان یافته کمک می‌کند. هنگامی که محققان سلول‌های T را مجددا برنامه ریزی کردند تا در برابر هیپوکسی مقاوم باشند، آن‌ها به حالت عملکردی تر تمایز یافتند.
آنچه را که برای عملکرد لازم است سلول‌های T خسته‌شده دارند، اما محیط تومور برای از کار افتادن آن‌ها تنظیم شده است. با بازگرداندن اکسیژن یا بهبود تحریک همزمان، می‌توان پتانسیل کامل این سلول‌ها را درک کرده و به طور بالقوه از مزایای یک سیستم ایمنی سالم و کارآمد بهره‌مند شد. به گفته محققان، رویکردهای جدید احتمالی برای هدف قرار دادن سلول‌های T پایان‌ناپذیر برای ایمونوتراپی می‌تواند شامل داروهایی باشد که هیپوکسی یا مسیرهای تحریک همزمان یا مهندسی سلول‌های CAR-T مقاوم در برابر خستگی را هدف قرار می‌دهند.
پایان مطلب/
منبع:
https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.abj9123