به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، پیرامون ناباروری مرتبط با سن در زنان، سال‌هاست که یکسری سوالات کلیدی از جمله اینکه چگونه تخمک‌های اولیه به مدت سه دهه نهفته و بدون آسیب می‌مانند و چرا این سلول‌ها به طور ناگهانی بعد از پنج سال شروع به زوال می‌کنند، بدون پاسخ باقی مانده است. ولی بالاخره محققان تحقیقات مرکز تنظیم ژنومیک (CRG) توانستند به این سوالات کلیدی پاسخ دهند، یافته‌های این مطالعه در مجله Nature منتشر شده است.

فرآیند تولید انرژی و خفتگی

سلول‌های تخمک نابالغ انسان برای حفظ فعالیت خود در طی این مدت خفتگی، یک فرآیند متابولیک حیاتی را که تصور می‌شود برای تولید انرژی لازم است دور می‌زنند. در واقع، سلول‌ها متابولیسم خود را تغییر می‌دهند تا فعالیت گونه‌های اکسیژن تولید شده (مولکول‌های خطرناکی که می‌توانند تجمع کنند) که موجب آسیب DNA و باعث مرگ سلولی می‌شوند، را متوقف کنند. این تحقیق توضیح می‌دهد که چگونه سلول‌های تخمک انسانی ممکن است تا 50 سال در تخمدان‌ها بدون از دست دادن توانایی تولید مثل خفته بمانند.

 انسان‌ها با تمام ذخایر سلول‌های تخمکی شان به دنیا می‌آیند. از آنجایی که انسان‌ها در میان پستاندارن بالاترین طول عمر را دارند، سلول‌های تخمک باید شرایط طبیعی اولیه خود را حفظ کنند و در عین حال از چندین دهه فرسودگی اجتناب ناپذیر در امان بمانند. ما نشان می‌دهیم که این مشکل با نادیده گرفتن یک واکنش متابولیک اساسی که منبع اصلی آسیب به سلول است، حل می‌شود. این روش به عنوان یک استراتژی نگهداری طولانی مدت، مانند قرار دادن باتری‌ها در حالت آماده به کار است. دکتر Aida Rodriguez محقق فوق دکترا در CRG و اولین نویسنده این مطالعه، می‌گوید: این الگوی کاملاً جدیدی است که قبلاً در سلول‌های حیوانی دیده نشده بود.

فرآیند تشکیل تخمک

در طول تکوین جنین، تخمک‌های انسان قبل از تولد در تخمدان‌ها تشکیل می‌شوند و برای چندین دهه قبل از لقاح زنده می‌مانند. تخمک‌ها مراحل مختلف بلوغ را در تخمدان طی می‌کنند. در طول مراحل اولیه این فرآیند، سلول‌های تخمک نابالغ به نام اووسیت، فرایند بلوغ نهایی خود را متوقف می‌کنند و تا 50 سال در تخمدان‌ها خاموش می‌مانند. تخمک‌ها مانند سایر سلول‌های یوکاریوتی دارای میتوکندری یا باتری‌های سلولی هستند که از آنها برای تولید انرژی برای نیازهای خود در این دوره خواب استفاده می‌کنند. اگرچه کیفیت پایین تخمک علت اکثر مشکلات باروری زنان است، ولی با این وجود هنوز اطلاعات کمی در مورد چگونگی حفظ تناسب سلولی تخمک‌ها و یا اینکه چرا کیفیت آنها در نهایت با افزایش سن کاهش می‌یابد، وجود دارد. دانشمندان مدت‌هاست که متوجه شده‌اند که چگونه تخمک‌ها (بزرگترین سلول بدن انسان و غنی‌ترین سلول از نظر میتوکندری) ضمن  حفظ شرایط طبیعی اولیه خود تا 50 سال  سالم باقی می‌مانند.

ارتباط میان کمپلکس  I و ناباروری در زنان

برای زنده ماندن، سلول‌ها باید انرژی تولید کنند. اما میتوکندری‌ها، اندامک‌هایی که این کار را انجام می دهند، 100٪ کارآمد نیستند. آنها الکترون‌هایی را نشت می‌کنند که توسط مولکول‌های فعال اکسیژن (ROS) جذب می‌شوند و سپس  آن‌ها را به «رادیکال‌های آزاد» متلاشی‌کننده  DNA و لیپید تبدیل می‌کنند. ROS به عنوان محصولات جانبی فعالیت میتوکندری است که موجب کمتر شدن نرخ لقاح و بقای جنین می‌شود. با این حال، چگونگی حفظ تعادل در تخمک‌های سالم دارای فعالیت میتوکندری دارای تولید ROS ناشناخته است. در اینجا ما نشان می‌دهیم که تخمک‌ها با بازسازی زنجیره انتقال الکترون میتوکندری از طریق حذف کمپلکس I، از ROS فرار می‌کنند. کمپلکس I ، نشان دهنده پروتئین‌های یک زنجیره انتقال الکترون نامتعادل در یک‌ میتوکندری بسیار فعال هستند. سنجش‌های بیوشیمیایی و عملکردی تأیید می‌کنند که کمپلکس I در تخمک‌های اولیه هیچ گونه فعالیتی ندارند. بنابراین در این مطالعه، ما تخمک را یک نوع سلول فیزیولوژیکی بدون کمپلکس I در حیوانات گزارش می‌کنیم. یافته‌های ما همچنین روشن می‌کند که چرا بیماران مبتلا به بیماری‌های میتوکندری ارثی مرتبط با کمپلکس I، ناباروری را تجربه نمی‌کنند. سرکوب کمپلکس I نشان دهنده یک استراتژی حفظ شده از نظر تکاملی است که طول عمر طولانی تخمک را در عین حفظ فعالیت بیولوژیکی امکان پذیر می‌کند

ROS از محصولات جانبی متابولیسم اکسیداتیو است

تخمک‌ها در طول دوره خفتگی از نظر متابولیکی فعال می‌مانند و بنابراین باید فعالیت میتوکندریایی را برای بیوسنتز بیومولکول‌های ضروری حفظ کنند. با این حال، میتوکندری‌ها منبع اصلی ROS هستند و آنها را به عنوان محصولات جانبی متابولیسم اکسیداتیو میتوکندری تولید می‌کنند. اگرچه ROS می‌تواند به‌عنوان مولکول‌های سیگنال‌دهنده عمل کند، اما در غلظت‌های بالا، ROS باعث جهش‌زایی DNA می‌شود و سیتوتوکسیک است. در واقع، سطوح ROS با آپوپتوز و کاهش صلاحیت تکوینی در تخمک‌ها و جنین‌ها مرتبط است. با این حال، مکانیسم‌هایی که توسط تخمک‌ها این تعادل ظریف بین فعالیت میتوکندری و تولید ROS را حفظ می‌کنند، مبهم باقی مانده‌ است.

مسیرهای متابولیکی جایگزین شده برای ایجاد انرژی

محققان با استفاده از ترکیبی از تکنیک‌های تصویربرداری زنده، پروتئومیکس و بیوشیمی دریافتند که میتوکندری در تخمک‌های انسان و Xenopus از مسیرهای متابولیکی جایگزین برای ایجاد انرژی استفاده می‌کند که قبلاً در سایر انواع سلول‌های حیوانی مشاهده نشده بود. پروتئین و آنزیمی پیچیده که به نام کمپلکس I شناخته می‌شود، واکنش‌های لازم برای تولید انرژی در میتوکندری را آغاز می‌کند. این پروتئین در سلول‌هایی که موجودات زنده از مخمر تا نهنگ‌های آبی را تشکیل می‌دهند، کار می‌کند. با این حال، محققان دریافتند که کمپلکس I در تخمک‌ها وجود ندارد. تنها نوع سلول دیگری که با سطوح کمپلکس I کاهش یافته زنده می‌ماند، سلول‌هایی گیاهی انگلی هستند.

این مطالعه، توضیح می‌دهد که چرا برخی از زنان مبتلا به بیماری‌های میتوکندریایی مرتبط با کمپلکس I تنفسی میتوکندریایی مانند نوروپاتی ارثی بینایی Leber، در مقایسه با زنان مبتلا به سایر کمپلکس‌های تنفسی میتوکندریایی ، دچار کاهش باروری نمی‌شوند. بنابراین با توجه به اینکه مهارکننده‌های کمپلکس I قبلاً به عنوان یک درمان سرطان پیشنهاد شده بودند. این یافته‌ها همچنین می‌تواند به استراتژی‌های جدیدی منجر شود که به حفظ ذخایر تخمدان بیماران تحت درمان سرطان نیز کمک می‌کند. دکتر Elvan Böke، نویسنده ارشد این مطالعه و رهبر گروه در برنامه زیست‌شناسی سلولی و رشدی در CRG توضیح می‌دهد که اگر این مهارکننده‌ها در مطالعات آینده امیدوارکننده باشند، می‌توانند به طور بالقوه سلول‌های سرطانی را هدف قرار دهند.

تخمک‌ها با انواع دیگر سلول‌ها بسیار متفاوت هستند، زیرا باید  ضمن داشتن طول عمر طولانی، عملکرد متعادلی داشته باشند. محققان قصد دارند این خط از تحقیقات را ادامه دهند و منبع انرژی مورد استفاده تخمک‌ها را در طول خواب طولانی خود در غیاب کمپلکس I کشف کنند، یکی از اهداف اصلی این مطالعه، درک تأثیر تغذیه بر باروری زنان است.

دستاورد بزرگ مطالعه انجام شده

از هر چهار مورد ناباروری زنان، یک مورد غیرقابل توضیح است، این خود به یک شکاف بزرگ در دانش و درک ما از تولید مثل زنان اشاره دارد. بزرگی کار ما این است که عدم وجود یک مکانیسم بزرگ را در تخمک کشف کردیم (کمبود کمپلکسI) که تخمک‌ها سال‌ها از این استراتژی برای سالم ماندن استفاده می‌کردند و در درنهایت نیز دریافتیم چرا با افزایش سن، این استراتژی‌ها در تخمک شکست می‌خورند.

پایان مطلب/.