به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، یک تیم تحقیقاتی در دانشکده پزشکی Keck از USC نشان داده است که پروتئین‌های تنظیم کننده ساعت شبانه‌روزی، که به هماهنگ کردن تغییرات در عملکرد بدن در طول یک روز کمک می‌کنند، ممکن است پس از درمان‌های استاندارد فعلی، نقش کلیدی در رشد و تکثیر گلیوبلاستوما داشته باشند. این کشف منجر به شناسایی یک داروی مولکولی کوچک به نام SHP656 شده است که می‌تواند پروتئین‌های ساعت را هدف قرار دهد و همچنین ممکن است برای درمان گلیوبلاستوما موثر باشد. مطالعه گمنتشر شده از این تیم نشان داد که ایزومر فعال دارو با نام SHP1703 از رشد سلول‌های بنیادی گلیوبلاستوم مشتق شده از بیمار (GSCs) در کشت جلوگیری می‌کند.

 Steve Kay، دکترای دانشگاه و پروفسور علوم اعصاب، مهندسی زیست پزشکی و علوم زیستی در دانشکده پزشکی Keck  USC و مدیر مرکز USC Michelson برای علوم زیستی، گفت: «این یک مولکول قوی است که از نظر پتانسیل استقرار و مقاومت در برابر گلیوبلاستوما برای ما بسیار هیجان‌انگیز است. ما اکنون در حال حرکت در مسیر توسعه داروهای بالینی هستیم و این را از یک داستان علمی به یک داستان ترجمه علمی تبدیل می‌کنیم. Kay، که مرکز توسعه داروهای سرطان Rosalie and Harold Rae Brown  در مرکز جامع سرطان USC Norris را نیز هدایت می‌کند، نویسنده ارشد این مقاله هم هست. نتایج این مطالعه در PNAS منتشر شده است که با عنوان « ایزوفرم CRY2 به عنوان یک تعدیل‌کننده ساعت شبانه‌روزی با اثربخشی بر آنتی‌گلیوبلاستوما است».

گلیوبلاستوما شایع ترین شکل سرطان مغز در بزرگسالان است

گلیوبلاستوما یک بیماری تهاجمی است که به عنوان شایع ترین شکل سرطان مغز در بزرگسالان نیز هست. بیماران پس از تشخیص به طور متوسط ​​تنها 15 ماه زنده می‌مانند. با وجود بیش از دو دهه تحقیق در مورد علل و درمان گلیوبلاستوما، این پیش آگهی به سختی بهبود یافته است. اولین علائم گلیوبلاستوم می‌تواند شامل تاری دید، سردرد و حالت تهوع و حتی تشنج و تغییرات شخصیتی باشد. بیماران معمولا ابتدا تحت اسکن مغز قرار می‌گیرند که تومور را شناسایی کند، سپس ترکیبی از جراحی، پرتودرمانی و شیمی درمانی را دریافت می‌کنند. در حالی که بیشتر تومورها پس از درمان اولیه به طور قابل توجهی کوچک می‌شوند، تعداد کمی از بیماران بهبودی پایدار را تجربه می‌کنند. در اکثریت قریب به اتفاق بیماران، سرطان عود می‌کند. و هنگامی که برمی‌گردد، در برابر شیمی درمانی و پرتو درمانی مقاوم است.

سلول‌های بنیادی سرطانی و نحوه فعالیت آنها در پیشبرد سرطان

محققان بر این باورند که سرطان به دلیل باقی ماندن تعداد کمی از سلول‌های بنیادی سرطانی پس از جراحی، شیمی درمانی و یا پرتودرمانی برمی‌گردد. این سلول‌های بنیادی می‌توانند خیلی سریع تکثیر و پخش شوند. تحقیقات تیم  Kay به توضیح علت کمک می‌کند. Jeremy N. Rich، MD، در دانشگاه پیتسبورگ، دریافتند که سلول‌های بنیادی سرطانی دستگاه ساعت شبانه‌روزی بدن را ربوده و به آن‌ها اجازه می‌دهد سریع‌تر پخش شوند و در برابر اثرات شیمی‌درمانی و پرتودرمانی مقاومت کنند.

نقش ایزوفرم‌های کریپتوکروم پستانداران CRY1 و  CRY2  

ساعت شبانه روزی تعدادی از مواردی را در بر می‌گیرد که نویسندگان آن را به عنوان «یک شبکه سلولی مستقل از فعل و انفعالات می‌دانند که تنظیم درون زای ریتم‌های فیزیولوژیکی روزانه بدن را امکان پذیر می‌کند. این تیم ادامه داد: ایزوفرم‌های کریپتوکروم پستانداران CRY1 و  CRY2  که به عنوان تنظیم‌کننده‌های اصلی ساعت شبانه‌روزی هستند، هموستاز متابولیک را نیز در مدل های بیماری حیوانی تنظیم می‌کند. محققان احتمال دادند که اختلال در ساعت شبانه روزی نیز با سرطان و بیماری‌های متابولیک مرتبط است. عملکرد صحیح ساعت شبانه روزی برای هموستاز فیزیولوژیکی مهم است و اختلال در عملکرد آن با انواع بیماری‌ها همراه است. به عنوان مثال، جهش در ژن‌های CRY1 و CRY2 باعث ایجاد اختلالات فاز خواب در انسان می‌شود و از دست دادن ژنتیکی Cry1 و Cry2 در موش منجر به عدم تحمل گلوکز می‌شود، در حالی که بیان بیش از حد Cry1 در کبد با مهار پاسخ گلوکاگون، سطح گلوکز خون را کاهش می‌دهد .”

گردآوری متخصصان متعدد برای حل مشکل

Kay و همکارانش در ادامه بعد از اینکه دریافتند که سلول‌های بنیادی سرطانی ممکن است مکانیسم‌های ساعت شبانه‌روزی را بربایند، برای خنثی کردن عملکرد پروتئین‌های ساعت شبانه‌روزی سرکش درون سلول‌های بنیادی سرطانی، هزاران مولکول را ایجاد و آزمایش کردند که قادر به اتصال به این پروتئین‌ها باشند. برای انجام این کار،  Kay گروه مشترکی را گردآوری کرد که متشکل از دانشگاهیان متخصص در گلیوبلاستوما، زیست شناسی ساعت شبانه روزی و شیمی بیولوژیکی را با Syncchronicity Pharma، در قالب یک استارت آپ بیوتکنولوژی که  Kay یکی از بنیانگذاران آن بود، گرد هم آورد.

SHP656  اولین ترکیب مولکولی کوچک مصنوعی است که پروتئین‌های CRY را هدف قرار می‌داد

برای روش مطالعه شده جدید در این گزارش، همکاران از چندین تکنیک پیشرفته از جمله هوش مصنوعی برای تعیین اینکه کدام مولکول برای مبارزه با گلیوبلاستوما مناسب است، استفاده کردند. الگوریتم‌های هوش مصنوعی این تیم مدل‌سازی کردند که چگونه هر مولکول جدید به پروتئین‌های ساعت متصل می‌شود و به دنبال تناسب کامل «قفل و کلید» می‌گردند. گزارش‌ کار جدید آن‌ها یک مولکول امیدوارکننده به‌ویژه به نام SHP656 را برجسته کرد که مشتق خوراکی یک مولکول به نام KL001 است، این اولین ترکیب مولکولی کوچک مصنوعی بود که پروتئین‌های CRY را هدف قرار می‌داد. مرحله بعدی آزمایش اثربخشی SHP656 در برابر سلول‌های سرطانی واقعی بود. محققان با استفاده از سلول‌های بنیادی گلیوبلاستوما جمع آوری شده از بیماران نشان دادند که این دارو رشد سلول‌های بنیادی سرطانی را کاهش می‌دهد، اما به سلول‌های بنیادی طبیعی بدن آسیبی نمی‌رساند. ما مشخص کرده‌ایم که SHP656 به طور انتخابی به CRY2 متصل می‌شود. نویسندگان گزارش دادند که داده‌ها نشان می‌دهد که CRY2 می‌تواند رشد و بقای GSC را تنظیم کند و این خود پتانسیل فعال‌سازی انتخابی CRY2 را در درمان گلیوبلاستوما نشان می‌دهد. "داده‌های ما اهمیت تعیین ایزوفرم انتخابی ترکیبات و همچنین ایزومر فعال را برای تسهیل درک نقش‌های فردی ایزوفرم‌های CRY در بیماری نشان می‌دهد و همچنین افزایش قدرت و کارایی این ترکیبات را برجسته می‌کند."کی گفت: «ما می‌بینیم که این مولکول روی سلول‌های سالم مغز در مقایسه با سلول‌های تومور متفاوت عمل می‌کند. این یک جهش واقعی به جلو در درک ما از چگونگی تولید داروهایی بود که پروتئین‌های ساعت را هدف قرار می‌دهند». نویسندگان همچنین خاطرنشان کردند، "تحقیقات بیشتر در مورد ویژگی‌های in vivo و اثربخشی SHP1703، برای استفاده از این ترکیبات برای هدف‌گیری CRY به عنوان یک الگوی درمانی جدید برای درمان گلیوبلاستوما فراهم می‌کند."

مطالعه کاربرد SHP656 در سرطان‌های  کولورکتال، سرطان کبد و لوسمی حاد میلوئیدی

Syncchronicity Pharma اکنون آزمایشات بالینی فاز I را برای این دسته از مولکول‌های جدید آغاز کرده است. تا کنون، به نظر می‌رسید این مولکول در داوطلبان سالم بی خطر است. امید این است که کارآزمایی فاز دوم در بیماران گلیوبلاستوما در عرض دو تا سه سال آغاز شود. SHP656 و سایر مولکول‌هایی جدید کشف شده که پروتئین‌های ساعت را هدف قرار می‌دهند، علاوه بر برخورداری از پتانسیل درمانی گلیوبلاستوما، نویدبخش درمان سایر انواع سرطان‌ها هم هستند. کی و همکارانش همچنین در حال مطالعه کاربرد آنها در سرطان کولورکتال، سرطان کبد و لوسمی حاد میلوئیدی هستند. او گفت: «این مطالعه نشان می‌دهد که وقتی شما نوع درستی از همکاری را گرد هم می‌آورید، محققان دانشگاهی می‌توانند در کشف داروهای سرطان پیشرو باشند.»

نتایج کسب شده از این همکاری تیمی

در آخر نویسندگان اینطور نتیجه گرفتند که، "نتایج ما نقش مستقیم CRY2 را در ضد تومورزایی گلیوبلاستوما نشان می‌دهد و مهمتر اینکه منطقی را برای مدولاسیون انتخابی ایزوفرم‌های CRY در درمان گلیوبلاستوما و سایر بیماری‌های مربوط به ساعت شبانه روزی ارائه می‌دهند. آزمایش‌های آینده با استفاده از ترکیبات انتخابی CRY1 می‌تواند کمک درمانی بیشتری کنند تا نقش همپوشانی و متمایز ایزوفرم‌های CRY در گلیوبلاستوما و سایر انواع سرطان و همچنین بیماری‌های مربوط به ساعت شبانه روزی را روشن ‌کنند.

پایان مطلب/.