به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، برای سال‌ها، اگر از یک زیست شناس سوال می‌شد که چگونه عملکرد داخلی یک سلول را به تصویر می‌کشد، ممکن است از یک کارخانه بسیار سازمان‌یافته صحبت می‌کرد که بخش‌های مختلف هر کدام وظایف تخصصی را در خطوط مونتاژ مشخص انجام می‌دهند. اکنون اگر از آن‌ها بپرسید، ممکن است بیشتر تمایل داشته باشند که سلول را با یک دفتر برنامه ریزی آزاد آشفته، با مناطقی که در آن انواع مختلف مواد سلولی برای تکمیل یک کار جمع می‌شوند و سپس به مناطق دیگر پراکنده می‌شوند، مقایسه کنند. دانشمندان به هر جایی که در سلول‌ها نگاه می‌کنند، انبوهی از RNA و پروتئین‌ها به نظر می‌رسد که به هم چسبیده‌اند و به قطرات مروارید مانند متمایزی از محیط اطراف خود تبدیل شده‌اند. این اجزای پویا به سلول‌ها اجازه می‌دهند تا عملکردهای ضروری از کنترل ژن و ترمیم DNA گرفته تا دفع مواد زائد و پاسخ‌های استرسی را انجام دهند. آن‌ها اغلب زود از بین می‌روند، همچنین بر خلاف بسیاری از اجزای سلولی دیگر، مانند میتوکندری، که به غشاء متصل هستند این قطرات پروتئین و RNA توسط یک غشای محصور احاطه نشده‌اند و وقتی این اجزای قطره مانند دیگر مورد نیاز نباشند، ناپدید می‌شوند.

این قطرات گذرا توسط فرآیندی به نام جداسازی فاز ایجاد می‌شوند، که شامل گروه‌هایی از مولکول‌ها است که به دلیل تفاوت در چگالی یا نحوه تعاملشان، خود را از هم جدا می‌کنند. این ایده یک دهه پیش در بین زیست شناسان رایج شد و تعداد مقالات منتشر شده از آن از حدود سال 2017 هر سال حدود 50 درصد افزایش یافت. زیست شناسان برای توضیح جنبه هایی از چگونگی رشد جنین‌ها، چگونگی ارتباط نورون‌ها، چگونگی دفاع سیستم ایمنی در برابر میکروارگانیسم‌ها و بسیاری موارد دیگر از جداسازی فاز استفاده کرده‌اند، و هنگامی‌که این روند به هم می‌ریزد، ، به نظر می‌رسد بیماری‌هایی از سرطان و دیابت گرفته تا اوتیسم و تخریب عصبی به دنبال آن می‌آیند. صنعت دارو در حال حاضر در حال بررسی این موضوع است که چگونه از این پدیده به عنوان مسیری به سمت درمان‌های جدید استفاده کند. پس از شتاب اولیه برای ثبت این پدیده در هر گوشه و کناری از کره زمین، دانشمندان شروع به پرسیدن سوالات دقیق تری کرده‌اند. آن‌ها می‌خواهند بدانند این قطرات چه می‌کنند، چگونه تشکیل می‌شوند و مهمتر از همه، چگونه ثابت کنند که این اندامک‌های بدون غشاء - یا «تراکم‌های بیومولکولی» که شناخته شده‌اند - واقعاً به همان اندازه گسترده و ضروری برای سلول هستند. یوناتن دیتلو، بیوفیزیکدان سلولی در بیمارستان کودکان بیمار در تورنتو، کانادا، می‌گوید:" ما مشاهداتی داریم که قطرات تشکیل می‌شوند، اکنون باید نشان دهیم که چرا آن‌ها مهم هستند."

فرم و عملکرد

قطرات در همه اشکال و اندازه‌ها وجود دارند، از کره‌های کوچک به اندازه یک ویروس گرفته تا ساختارهای پیچیده تر قابل مقایسه با باکتری‌ها. شکل اصلی که دانشمندان برای همه این تراکم‌های بیومولکولی پیشنهاد می‌کنند، به صورت کریستال‌های مولکولی است. با متمرکز کردن اجزا در یک مکان در سلول، قطرات می‌توانند فرایندهای بیوشیمیایی را سرعت ببخشند و همچنین واکنش دهنده‌های جداگانه‌ای را از یکدیگر جدا کنند تا از تعاملات ناخواسته جلوگیری شود. تانجا میتاگنز، زیست شناس ساختاری در بیمارستان تحقیقاتی کودکان سنت جود در ممفیس تنسی می‌گوید: فرایندهای زیست‌شناختی بنیادین زیادی وجود دارند که در آن‌ها مقالاتی وجود دارند که می‌گویند جداسازی فاز نقش مهمی ایفا می‌کند. او اشاره می‌کند:" این موضوع به طور دقیق نشان داده نشده است و بنابراین فکر می‌کنم باید این موضوع حل شود. دانشمندان برای انجام این کار نه تنها باید جمعیت مولکول‌هایی که در یک قطره کنار هم جمع می‌شوند را درک کنند، بلکه باید نحوه کار آن‌ها در داخل آن را نیز درک کنند. تنها در این صورت است که محققان می‌توانند بینش‌هایی را در مورد اینکه چرا چنین قطراتی ممکن است در وهله اول شکل بگیرند، جمع آوری کنند."

از دیدگاه میتاگنز، نزدیک ترین کسی که به طور متقاعدکننده‌ای هدف قطرات را نشان داده است، آزمایش مایک روزن بیوشیمیدان در مرکز پزشکی ساوت وسترن دانشگاه تگزاس در دالاس است. سال گذشته، او و ویلیام پیپلز، دانشجوی فارغ التحصیل سابق دانشگاه هاروارد، نشان دادند که چگونه می‌توان سرعت سینتیک گروهی از آنزیم‌ها را از طریق جداسازی فازی افزایش داد. آن‌ها از سیستمی استفاده کردند که در آن می‌توانستند قطرات را به صورت سه بعدی تماشا کنند. خارج از قطرات، واکنش‌های آنزیمی با سرعت آهسته و پیوسته پیش رفت. در داخل، سرعت فعالیت حدود 36 برابر سریع‌تر بود. محققان همچنین دریافتند که قطرات ساختاری اضافی به فرآیند می‌بخشد، آن‌ها به سازماندهی فضایی آنزیم‌ها کمک می‌کنند و یک "داربست" مولکولی ایجاد می‌کنند تا بتوانند راحت‌تر با واکنش دهنده‌های خود شریک شوند. سپس مقدار کمی از واکنش دهنده به سمت افزایش فعالیت آنزیمی پیش رفت و به طور کلی کارایی کاتالیزوری بیشتری را ممکن کرد. یک مطالعه مستقل که در سپتامبر منتشر شد، همین اثر داربستی را با مجموعه وسیعی از آنزیم ها نشان داد.

ساخت

 یک روش برای درک بهتر نحوه عملکرد یک چیز، ساختن آن از ابتدا است. در سال 2020، سه تیم تحقیقاتی مستقل این کار را با نوع خاصی از قطرات معروف به گرانول استرس 5-3 انجام دادند. این حباب‌های ذخیره‌سازی حاوی پروتئین و RNA هستند و در پاسخ به استرس‌های سلولی یا محیطی تشکیل می‌شوند و به جداسازی و محافظت از ساختار‌های سلولی حیاتی تا بهبود شرایط کمک می‌کنند. اما همانطور که یک کمد لباس به هم ریخته می‌تواند مقادیر خطرناکی از گرد و غبار ایجاد کند یا به خطر آتش سوزی در خانه تبدیل شود، به همین ترتیب، گرانول‌های استرس نیز می‌توانند در صورتی که به موقع پاکسازی نشوند باعث آسیب به سلول شوند.

دانشمندان پیش از این با ساخت نسخه‌های ساده‌ای از آن‌ها و با اصلاح قطرات طبیعی در سلول‌ها با استفاده از مهارکننده‌های دارویی و ابزارهای ژنتیکی، نحوه کار قطرات جدا شده از هم را مورد مطالعه قرار داده بودند تا بررسی کنند که در صورت اختلال در آن‌ها چه اتفاقی می‌افتد. اما این سه گروه اولین گروهی بودند که با وفاداری کپی‌های قطرات را از پایین به بالا به هم چسباندند. آن‌ها با استفاده از ترکیبی از تکنیک‌های تجربی، تئوری و شبیه سازی‌های دقیق اتمی، سیاری از قوانین بیوفیزیکی حاکم بر تشکیل قطرات را رمزگشایی کردند. به عنوان مثال آن‌ها نشان دادند که به نظر می‌رسد، یک پروتئین داربستی خاص، مرکز تجمع و ساخته شدن این گرانول‌های استرس می‌باشد. هنگامی که سلول با استرس محیطی مواجه می‌شود، این پروتئین که  G3BP1نام دارد، شکل خود را تغییر می‌دهد و باعث می‌شود مولکول‌های RNA مجاور با آن ارتباط برقرار کنند و خوشه بندی را ارتقا دهند. با استفاده از این بینش مکانیکی کلیدی، محققان اکنون در حال بررسی چگونگی شکل گیری و تکه تکه شدن این قطرات و اینکه کدام مولکول‌ها هر بخش از چرخه زندگی آن‌ها را هدایت می‌کنند، هستند. یکی دیگر از تیم‌ها از آن زمان، شروع به بررسی چگونگی تأثیر پروتئین‌های مرتبط با بیماری بر قطرات کردند. قطرات معمولاً قوام ابکی شکلی دارند. اما در حضور این پروتئین‌ها، ساختارها سخت‌تر می‌شوند و منجر به انواع توده‌های پروتئینی در سلول‌ها می‌شوند که زیربنای بسیاری از اختلالات نورودژنراتیو هستند.

قطرات دارویی

علی رغم پیچیدگی و مخالفت هایی که با نظریه جداسازی فاز و تشکیل این قطرات شگفت انگیز وجود دارد، شرکت‌های داروسازی از این مفهوم استقبال می‌کنند. شرکت‌های بیوتکنولوژی متمرکز بر قطرات مانند Dewpoint Therapeutics در بوستون ماساچوست، در مجموع بیش از ۵۰۰ میلیون دلار از سال ۲۰۱۹ جمع آوری کرده‌اند، و شرکت‌های تاسیس شده قراردادهای همکاری با شرکت‌های دانش بنیان مرتبط با قطرات امضا کرده‌اند. اغلب شرکت‌های علاقه‌مند به جداسازی فاز، توسعه دارو برای سرطان و اختلالات عصبی را در اولویت قرار می‌دهند، دو دسته بیماری که اغلب با قطرات مرتبط هستند که از بین رفته‌ا‌ند. گاهی اوقات، این قطرات حاوی پروتئین‌های سمی هستند، و ساده ترین راه درمانی، حل کردن آن‌ها با دارو یا جلوگیری از تشکیل آن‌ها در وهله اول است. به عنوان مثال، در بیماری نورون حرکتی (اسکلروز جانبی آمیوتروفیک)، بسیاری از جهش‌های بیماری می‌توانند تراکم‌های بیومولکولی را ویسکوزتر از حد معمول کنند، که منجر به توده‌های متراکم می‌شود که نشانه‌ای از بیماری عصبی-عضلانی دژنراتیو هستند و یا در سرطان، پروتئین‌هایی که تومورها را تقویت یا سرکوب می‌کنند، می‌توانند در قسمت‌های اشتباه یا در سطوح اشتباه قرار بگیرند و منجر به رشد تومور شوند.

یک شرکت درمانی، مستقر در شانگهای، چین، یک کاندید داروی برای سرطان در آزمایشات بالینی اولیه دارد. این دارو ETS-001 نام دارد، و یک آنزیم مرتبط با تومور را هدف قرار می‌دهد. جیدونگ ژو، بنیان‌گذار و مدیر اجرایی شرکت و همکارانش نشان داده‌اند که یازده شکل جهش یافته این آنزیم در قطرات تجمع می‌یابد و منجر به یک آبشار سیگنالی می‌شود که می‌تواند رشد سلول‌های سرطانی را تحریک کند. ETS-001 به آنزیم متصل می‌شود و از تشکیل قطرات جلوگیری می‌کند و تومور را خفه می‌کند. ماه گذشته، ژو و همکارانش یک کاندیدای دارویی دیگر را برای سرطان پروستات توصیف کردند که قطراتی را مختل می‌کند که تصور می‌شود چنین سرطان‌هایی را به درمان‌های استاندارد خاصی مقاوم می‌کند.

 بیماری‌های دیگر ممکن است به کنترل دقیق تر قطرات نیاز داشته باشند. بزرگ ترین شرکت داروسازی جهان، فایزر که دفتر مرکزی آن در نیویورک سیتی قرار دارد، در حال هم کاری با شرکت Dewpoint است تا درمان‌هایی برای نوعی دیستروفی میوتونیک، یک اختلال ژنتیکی نادر که عضلات و سایر سیستم های بدن را تحت تاثیر قرار می‌دهد، توسعه دهد. در این بیماری، قطرات که تمایل به تجمع در مکان‌های اشتباه در سلول‌های آسیب دیده دارند، باید تثبیت شوند تا از بین بروند. فی لونگ زیست شیمیدان و تیمش روی یک بیماری نورودژنراتیو ناشناخته کار می‌کنند و دریافته‌اند که سلول‌های آسیب دیده، یک قطرات کروی متراکم در هسته سلول‌ها هستند که ریبوزوم‌های پروتئین ساز در آن‌ها کنار هم قرار می‌گیرند و شکلی غیرطبیعی در سلول‌های بیمار به خود می‌گیرند. به گفته فی لونگ شکستن هسته به طور کامل سلول را از بین می‌برد. بنابراین، هدف یافتن داروهایی با قابلیت‌های ظریف‌تر و ترمیمی‌تر است، نه آنهایی‌که فقط مثل یک پتک سلول را نابود می‌کنند. و از آنجا‌که بسیاری از داروها تمایل به تجمع در قطرات دارند، خود حباب‌ها می‌توانند نشان دهنده یک استراتژی تحویل دارو جدید باشند، که به داروها اجازه می‌دهد در محل‌های مورد نظر تمرکز کنند. توماس نولز، بیوفیزیکدان در دانشگاه کمبریج، که یکی از بنیانگذاران و مدیر ارشد یک شرکت فناوری انتقال زیستی است، می‌گوید: "در واقع، این قطرات یا تراکم‌های بیومولکولی، یک زمین میانی بین هدف قرار دادن مولکول‌های هدف و کل سلول‌ها را فراهم می‌کنند. آن‌ها راهی برای درک سلول‌ها هستند شما نمی‌توانید بدون در نظر گرفتن این احتمال‌که جهش‌های بیماری زا باعث یک قطره نامنظم شده‌است، به هیچ ارگان یا هر بیماری مرتبطی نگاه کنید."

پایان مطلب./