به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، محققان دانشگاه Technion و دانشگاه توکیو پپتیدهای منحصر به فردی را با خواص ضدسرطانی بالقوه شناسایی کرده‌اند. در مطالعه‌ای که اخیراً در ژورنال Nature Communications منتشر شده است، از پتانسیل پپتیدهای منحصر به فردی به عنوان عوامل ضد سرطان خبر می‌دهد. پپتیدها زنجیره‌های کوتاهی از اسیدهای آمینه هستند که با پیوندهای پپتیدی به هم متصل شده‌اند، به دلیل نقش بالقوه خود در درمان سرطان توجه را به خود جلب کرده‌اند. برخلاف پروتئین‌هایی که معمولاً حاوی صدها اسید آمینه هستند، پپتیدها حداکثر حاوی ده‌ها اسید آمینه هستند. پپتیدهای حلقوی که محققان کشف کردند به طور خاص به زنجیره‌ای از پروتئین‌های ubiquitin متصل می‌شوند ( پروتئین‌هایی که معمولاً به عنوان "برچسب مرگ" برای پروتئین‌های آسیب‌دیده استفاده می‌شوند). طی فرایند برچسب زدن به پروتئین‌های آسیب دیده، درادامه این عمل منجر به شکسته شدن و تجزیه شدن آنها در پروتئازوم یا "سطل زباله" سلول (یک ساختار سلولی که مسئول حذف مواد زائد است) می‌شود.

این تحقیق توسط پروفسور سوگا از دانشگاه توکیو ، دکتر Ganga B. Vamisetti و دکتر Abbishek Saha از دانشکده شیمی Schulich در موسسه فناوری Technion – اسرائیل به همراه پروفسور نبیه ایوب از دانشکده زیست شناسی Technion و پروفسور Hiroaki انجام شده است. کشف سیستم یوبیکوئیتین در سال 2004 منجر به اعطای جایزه نوبل شیمی به سه محقق از جمله پروفسورهای برجسته Aharon Ciechanover و Avraham Hershko از دانشکده پزشکی Technion’s Ruth و Bruce Rappaport شد.

فرایند یوبی‌کوئیتین شدن (Ubiquitination)

Ubiquitination یک اصلاح پیچیده پس از ترجمه (PTM) است و در فرآیندهای سلولی مختلف نقش دارد. یوبی کوئیتینیشن افزودن مولکول‌های یوبیکوئیتین به باقی‌مانده‌های لیزین یک پروتئین است. به دنبال یوبی کوئیتیناسیون، اکثر پروتئین‌ها برای تخریب به سمت پروتئوزوم 26S هدف قرار می‌گیرند. این مکانیسمی است که برای برگرداندن سریع پروتئین p53 استفاده می شود. در یوبی‌کوئیتیناسیون، گلیسین C ترمینال یوبی‌کوئیتین (Ub) عمدتاً به زنجیره جانبی 3-آمین یک باقیمانده لیزین از یک پروتئین سوبسترا مرتبط است.

سیستم یوبی‌کوئیتیناسیون شامل پروتئین‌های متعددی است، اما ویژگی اصلی سیستم به آنزیم لیگاز یوبی‌کوئیتین خاص E3 بستگی دارد که یک مولکول یوبی‌کوئیتین را به بستر درست متصل می‌کند . در این فرآیندی که با عملکرد سه آنزیم به نام E1-E32 به دست می‌آید، زنجیره‌های PolyUb با پیوندهای مختلف (مانند زنجیره‌های Ub مرتبط با Lys63) می‌توانند با طویل شدن Ub از طریق افزودن Ub دیگر، به یکی از هفت باقیمانده لیزین آن (مثلاً Lys63) یا انتهای N-3،4 تشکیل شوند. علاوه بر این، مونومرهای Ub که از طریق چندین نوع پیوند به یکدیگر متصل می‌شوند، زنجیره‌های هتروتیپی مانند زنجیره های مخلوط یا منشعب را تشکیل می‌دهند. نکته مهم، زنجیره‌های Ub با انواع پیوندهای مختلف، توپولوژی‌ها و پویایی‌های مشخصی دارند، که در آن هر زنجیره Ub توسط زیرمجموعه خاصی از پروتئین‌های سلولی شناسایی می‌شود. در نتیجه، هر زنجیره می‌تواند به سیگنال‌دهی سلولی خاصی منجر شود، مانند تخریب پروتئازومی (به عنوان مثال، زنجیره‌های Ub مرتبط با Lys48)، میتوفاژی، تنظیم چرخه سلولی، قاچاق پروتئین، اتوفاژی، ترمیم DNA (مانند زنجیره Ub مرتبط با Lys63). تنظیم سیگنال دهی NF-kB8 (به عنوان مثال، زنجیره های منشعب Met1/Lys63) و پاسخ ایمنی. بنابراین مانند بسیاری از PTMهای دیگر، یوبی‌کوئیتیناسیون یک فرآیند برگشت پذیر است که در آن خانواده‌ای از آنزیم‌ها به نام deubiquitinases (DUBs) زنجیره Ub را از پروتئین ubiquitinated جدا می‌کنند.

اهمیت جایگاه اتصال زنجیره ای در فعالیت سیستم یوبیکوئیتین

با گذشت سال‌ها، مشخص شد که فعالیت سیستم یوبیکوئیتین تا حد زیادی به نقطه‌ای بستگی دارد که مولکول‌های یوبیکوئیتین در زنجیره به یکدیگر متصل می‌شوند. به عنوان مثال، پیوند یوبیکوئیتین در زنجیره در موقعیت 48 (K48) منجر به حذف پروتئین‌ها به پروتئازوم می‌شود، در حالی که پیوند یوبیکوئیتین در موقعیت 63 (K63) منجر به ترمیم DNA آسیب دیده می‌شود.

رویکرد مداخله در زنجیره یوبیکوئیتین

در سال‌های اخیر، محققان Technion رویکرد جدیدی برای تأثیرگذاری بر مکانیسم‌های یوبی‌کوئیتین ایجاد کرده‌اند. آنها به جای دخالت در فعالیت آنزیم‌هایی که بر این مکانیسم‌ها تأثیر می‌گذارند، تصمیم گرفتند که مستقیماً در خود زنجیره یوبیکوئیتین مداخله کنند. بر اساس این رویکرد، محققان در کار قبلی، پپتیدهای حلقوی ایجاد کردند که زنجیره‌های یوبیکوئیتین مرتبط با K48 را به هم متصل می‌کنند و از تجزیه پروتئین‌های آسیب‌دیده جلوگیری می‌کنند. البته باید دانست که این نوع اختلال به تدریج منجر به مرگ برنامه ریزی شده سلول‌ها می‌شود. در همان مطالعه، آنها فرضیه‌ای را مطرح کردند و سپس ثابت کردند که وقتی چنین رویدادی در یک تومور بدخیم شکل می‌گیرد، سلول‌های سرطانی را می‌کشد و به طور بالقوه از بیمار محافظت می‌کند. این کشف که در سال 2019 در ژورنال Nature Chemistry منتشر شد، منجر به تاسیس یک استارت آپ جدید شد که این کشف را به سمت استفاده بالینی پیش می‌برد.

شیوه مطالعه و یافته‌های کسب شده

در اینجا، ما ابتدا با استفاده از یک روش تصادفی غیر استاندارد با هدف سنتز پپتیدهای ماکروسیکلیک با Di-Ub مصنوعی مرتبط با Lys63 ، ابتدا این دو را با هم ترکیب کردیم تا با سنتز این پپتیدهای مصنوعی ترکیبی، کتابخانه گسترده‌ای از پپتیدها را ایجاد کرده تا بتوان با غربالگری نحوه اتصال، یک اتصال دهنده خاص به زنجیره Ub کشف کنیم. در این مطالعه ما نشان دادیم که پپتید حلقوی قوی ما نفوذپذیر به سلول است و از ترمیم آسیب DNA جلوگیری می‌کند و منجر به مرگ سلولی آپوپتوز می‌شود. در مجموع، ما یک استراتژی قدرتمند برای مهار انتخابی برهمکنش‌های پروتئین-پروتئین مرتبط با Di-Ub مرتبط با Lys63 با استفاده از پپتیدهای حلقوی ایجاد کردیم. فرصت‌هایی را در مناطق کشف دارو در ارتباط با سیگنال دهی Ub فراهم می‌کند. بنابراین توسعه یک چسب مؤثر برای یک زنجیره خاص یوبیکوئیتین (Ub) یک رویکرد امیدوارکننده برای تعدیل فرآیندهای بیولوژیکی مختلف با کاربردهای بالقوه در کشف دارو است.

ترمیم DNA آسیب دیده با استفاده از پپتیدهای حلقوی

در مطالعه حاضر، پپتیدهای حلقوی کشف شدند که به زنجیره‌های مرتبط با موقعیت 63 در یوبیکوئیتین متصل می‌شوند و در ترمیم DNA آسیب دیده نقش دارند،. محققان دریافتند که وقتی یکسری پپتیدهایی به این زنجیره‌های یوبیکوئیتین متصل می‌شوند، چنین پپتیدهایی مکانیسم ترمیم فوق‌الذکر را مختل می‌کنند. این منجر به تجمع DNA آسیب دیده و مرگ سلولی می‌شود. در اینجا نیز وقتی اتصال این پپتیدهای حلقوی منحصربه فرد به زنجیره‌های یوبیکوئیتین در سلول‌های سرطانی اتفاق می‌افتد، این سلول‌ها را از بین می‌برد. محققان بر این باورند که این استراتژی درمانی می‌تواند موثرتر از داروهای ضد سرطان موجود باشد که بیماران به تدریج در برابر آن نیز مقاومت نشان می‌دهند.

پایان مطلب/.