به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، محققان موسسه ایمنی شناسی لاجولا کشف کرده‌اند که چگونه آنزیمی به نام O-GlcNAc ترانسفراز (OGT) سلول‌ها را سالم نگه می‌دارد. بیش از دو دهه پیش مشخص شده است که OGT برای زنده ماندن سلول‌های پستانداران ضروری است، اما مکانیسم‌های اساسی همچنان ناشناخته مانده‌اند، همچنین بسیاری از بیماری‌ها با عملکرد OGT مرتبط هستند. به عنوان مثال، بسیاری از مطالعات عملکرد غیر طبیعی OGT را در سرطان، دیابت و بیماری‌های قلبی عروقی نشان داده‌اند. برای مثال محققان پیش از این دریافته بودند که در افراد چاق، تعداد سلول‌های چربی بدن آن‌ها با سایرین یکسان است و تنها اندازه این سلول‌ها در بدن آن‌ها، بزرگتر است. در واقع هرچه میزان کربوهیدرات ورودی به بدن افزایش می‌یابد، مقادیر بیشتری از آن درون سلول‌های چربی تجمع کرده و اندازه این سلول‌ها را افزایش می‌دهد. برای تنظیم این فرایند، سلول‌های چربی توسط  مولکول‌هایی احاطه شده‌اند که مانند یک دربان، وظیفه برقراری تعادل بین مواد مغذی ورودی و انرژی خروجی را بر عهده دارند. هنگامی که این مولکول‌ها وظیفه خود را به درستی انجام نمی‌دهند قبل از سوخت چربی موجود در سلول، مقادیر زیادی کربوهیدرات وارد آن می‌شود و در نتیجه اندازه سلول‌های چربی افزایش می‌یابد. محققان آنزیم OGT را مسئول کنترل این مولکول‌های دربان معرفی کرده بودند.

 حال این مطالعه جدید که توسط پروفسور لی نویسنده اول این مقاله و با هم کاری پروفسور آنیانا رائوز و پروفسور ساموئل میرس استادیاران دانشگاه لاجولا انجام شده، اولین مطالعه‌ای است که نشان می‌دهد OGT با تنظیم پروتئین مهمی به نام mTOR، بقای سلول را کنترل می‌کند. سلول‌ها برای کار کردن نیروگاه های میتوکندریایی خود به mTOR متکی هستند. بدون عملکرد  mTOR، سلول‌ها تقریبا در تمام عملکردهای اساسی خود، از سنتز پروتئین گرفته تا تکثیر سلولی، شکست می‌خورند و عجیب نیست که اختلال mTOR  نیز مشخصه بسیاری از بیماری‌ها باشد. لی توضیح می‌دهد که OGT برای هر سلول بدن مهم است، در سلول‌های طبیعی، OGT فعالیت mTOR و آمادگی میتوکندری را از طریق سرکوب فعالیت پروتئازوم حفظ می‌کند. در غیاب OGT، افزایش فعالیت پروتئازوم منجر به افزایش سطح اسید آمینه حالت پایدار می‌شود که به نوبه خود باعث انتقال و فعال شدن لیزوزومی mTOR و افزایش فسفوریلاسیون اکسیداتیو می‌شود. به لطف این مطالعه ما اکنون مدلی داریم که، می‌توانیم از آن برای مطالعات آینده در مورد کارهایی که هر قسمت از OGT انجام می‌دهد استفاده کنیم.

تنها و تنها یک OGT

OGT آنزیمی به نام ترانسفراز است. این آنزیم عملی به نام گلیکوزیلاسیون را انجام می‌دهد که در آن مولکول‌های قند به پروتئین‌های اخیراً سنتز شده در سلول اضافه می‌شوند. OGT در میان ترانسفرازها منحصر به فرد است زیرا به جای پروتئین‌های سطح سلول یا پروتئین‌های ترشح شده، پروتئین‌های درون سلول را اصلاح می‌کند. در واقع، وظیفه گلیکوزیلاسیون به قدری مهم است که سلول‌های جنینی بدون آن خواهند مرد، اما تا به حال دانشمندان در مورد چرایی این امر تردید داشتند. همان طور که مایرز توضیح می‌دهد، ماهیت اساسی OGT چیزی است که مطالعه آن را بسیار دشوار می‌کند. دانشمندان معمولا با توسعه سلول‌هایی که فاقد ژن‌های این پروتئین‌ها هستند، آنزیم‌ها و پروتئین‌های دیگر را مطالعه می‌کنند. آن‌ها سلول‌های جدید و ناکارآمد را تولید می‌کنند و سپس بررسی می‌کنند که چگونه همه چیز اشتباه پیش رفته است. اما در مورد OGT، این نوع آزمایش قبل از شروع آن به پایان خواهد رسید. از آنجایی که تنها یک OGT وجود دارد، دانشمندان قادر به حذف یا کاهش عملکرد آن بدون کشتن سلول‌های مورد نیاز برای مطالعه نبوده‌اند. لی می‌گوید: " ما می‌دانستیم که OGT برای بقای سلول ضروری است، اما برای بیش از ۲۰ سال نمی‌دانستیم که چرا." برای مطالعه جدید، لی توانست این مشکل را با استفاده از یک سیستم القایی برای حذف ژن OGT حل کند. او با سلول‌های بنیادی جنینی موش کار کرد و سپس از نسخه غیرقابل تجزیه پروتئینی به نام Cre برای حذف ژن OGT استفاده کرد. این بدان معنا بود که سلول‌ها می‌توانستند به طور طبیعی رشد کنند تا زمانی که دانشمندان تصمیم گرفتند این فرآیند را فعال کنند، پس از آن سلول‌هایی که ژن OGT را از دست داده بودند شروع به توقف تکثیر و مرگ کردند. این تیم دریافتند که حذف ژن OGT منجر به افزایش غیرطبیعی در عملکرد آنزیم کلیدی به نام mTOR می شود که متابولیسم سلولی را تنظیم می‌کند. حذف ژن OGT همچنین به یک فرآیند ضروری اما بالقوه خطرناک در سلول‌ها به نام فسفریلاسیون اکسیداتیو میتوکندریایی دامن زد. در پاسخ به چرایی خطرناک بودن فسفریلاسیون اکسیداتیو میتوکندریایی باید گفت که،  این فرآیند در سلول‌ها بخشی از یک مسیر ظریف است که به سلول‌ها اجازه می‌دهد ATP (مولکولی که به سلول انرژی می‌دهد) تولید کنند. ATP می‌تواند توسط گلیکولیز و همچنین توسط فسفریلاسیون اکسیداتیو میتوکندریایی تولید شود و برهم زدن این تعادل می‌تواند پیامدهای مخربی برای سلول‌ها داشته باشد. خوشبختانه، OGT از فعالیت mTOR و عملکرد صحیح میتوکندریایی با حفظ سنتز پروتئین‌ها به شکل درست و تنظیم سطح اسید آمینه در سلول‌ها محافظت می‌کند. نکته مهم این است که محققان همان نقش حفاظتی OGT را در سلول‌هایCD8+ T کشف کردند که نشان می‌دهد این آنزیم در میان انواع در انواع سلول‌های پستانداران، (نه فقط در سلول‌های بنیادی جنینی موش)، یکسان عمل می‌کند.

محققان در پی نجات

حتی سلول‌های ناکارآمد فاقد OGT نیز برای همیشه محکوم به نابودی نبودند. دانشمندان توانستند با استفاده از فن آوری جدید برش برای ویرایش ژن به نامCRISPR/Cas9 ، سلول‌های ناکارآمد را بازسازی کنند. لی با طرح این سوال که آیا ژن دوم در سلول‌های بنیادی جنینی موش می‌تواند رشد سلول‌های فاقد OGT را بازیابی کند یا خیر، دریافت که mTOR و فسفوریلاسیون اکسیداتیو میتوکندریایی در سلول‌های فاقد OGT بیش فعال می‌شوند و می توان با کاهش عملکرد آن‌ها، سلول‌ها را نجات داد. این خبر خوبی برای دانشمندانی است که امیدوارند در مورد نقش OGT در بدن بیشتر بدانند. مایرز می‌گوید: " حالا که ما می‌توانیم ژن OGT را حذف کنیم در حالی که سلول‌ها را زنده نگه می‌داریم، ما می‌توانیم فقط قطعات OGT را بازیابی کنیم تا در مورد نحوه کار OGT برای زنده نگه داشتن سلول‌ها بیشتر بدانیم." لی می‌گوید کشف جدید او ممکن است به پژوهشگران اجازه دهد تا نقش OGT را بیشتر مطالعه کنند و به طور بالقوه اهداف درمانی برای مقابله با فعالیت‌های غیرطبیعی پیدا کنند. لی افزود: " در آینده، ما امیدواریم که تحقیقات ما بتواند به روشن کردن مسائل مربوط به OGT ناکارآمد در سرطان و سایر بیماری‌ها کمک کند."

در مجموع این مطالعه نشان داد که OGT محور پروتئوزوم /mTOR/ میتوکندری را به شیوه‌ای تنظیم می‌کند که هموستازی سطوح اسید آمینه داخل سلولی، تناسب میتوکندریایی و قابلیت حیات سلولی را حفظ می‌کند.

پایان مطلب./