به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، سورفکتانت ریوی برای جلوگیری از آتلکتازی با کاهش کشش سطحی مایع پوشش آلوئول بسیار مهم است. در حالی که سندرم دیسترس تنفسی (RDS) در نوزادان نارس شایع است، RDS شدید در نوزادان نارس ترم و دیررس نشان دهنده یک علت ژنتیکی زمینه‌ای است. انواع بیماری‌زا در ژن‌های کدکننده اجزای کلیدی سورفکتانت ریوی از جمله پروتئین سورفکتانت B (ژن SP-B، SFTPB)، پروتئین سورفکتانت C (ژن SP-C، SFTPC) و ناقل ATP-Binding Cassette A3 (ژن ABCA3، ABCA3) منجر به RDS شدید نوزاد یا بیماری ریه بینابینی دوران کودکی (کودک) می‌شود. این پروتئین‌ها نقش اساسی در بیوژنز سورفکتانت ریوی دارند و در سلول‌های اپیتلیال آلوئولی نوع II (AEC2)، سلول پیش ساز اپیتلیوم آلوئولی بیان می‌شوند. کمبود SP-B بیشتر در دوره نوزادی با RDS شدید ظاهر می‌شود و برای بقا نیاز به پیوند ریه دارد. جهش های SFTPC به صورت اتوزومال غالب عمل می‌کنند و معمولاً با فیبروز ریوی کودک یا ایدیوپاتیک نسبت به RDS نوزادی تظاهر می‌کنند. کمبود ABCA3 اغلب به صورت RDS نوزادی یا کودک خود را نشان می‌دهد. ژن درمانی یک گزینه امیدوارکننده برای درمان بیماری‌های تک ژنی ریه است. 
ترکیب سورفکتانت و متابولیسم
تولید سورفکتانت ریوی یک فرآیند بسیار تنظیم شده سنتز، ترشح، تجزیه و بازیافت است. سورفکتانت از 90 درصد فسفولیپیدها، به ویژه فسفاتیدیل کولین و فسفاتیدیل گلیسرول، و کلسترول و 10 درصد پروتئین‌های سورفکتانت A، B، C و D تشکیل شده است. این اجزا در شبکه آندوپلاسمی در AEC2s سنتز شده و در بدنه‌های لایه‌ای جمع و ذخیره می‌شوند. پروتئین‌های سورفکتانت B و C در کاهش کشش سطحی نقش دارند در حالی که پروتئین‌های سورفکتانت A و D کلتین هستند و نقش مهمی در ایمنی ذاتی ایفا می‌کنند. 
کمبود SP-B
نوزادان مبتلا به کمبود SP-B معمولاً اندکی پس از تولد با RDS تظاهر می‌کنند و در چند ماه اول زندگی بدون پیوند ریه بر اثر نارسایی تنفسی پیشرونده می‌میرند. تعداد کمی از کودکان مبتلا به انواع SFTPB دو آللی و نارسایی مزمن تنفسی گزارش شده است. کمبود SP-B یک بیماری اتوزومال مغلوب و شایع ترین نوع بیماری زا است. Pro133Glnfs*95 (که قبلاً به عنوان "121ins2" شناخته می‌شد) منجر به تغییر چارچوب و واپاشی بی معنی رونوشت mRNA می‌شود. درمان با سورفکتانت اگزوژن غنی شده با پروتئین SP-B بی اثر است و پیوند ریه به دلیل در دسترس نبودن ریه‌های اهداکننده مناسب نوزاد نادر است. افزودن ژن و رویکردهای ویرایش ژن نشان داده‌اند که مکمل SP-B بیان در AEC2s نقص فنوتیپی را در شرایط in vitro و in vivo بازیابی می‌کند. اگرچه رویکردهای ویرایش ژن ممکن است موفقیت آمیز باشد، تنوع گونه‌های بیماری زا نشان می‌دهد که رویکرد افزودن ژن ممکن است یک هدف کوتاه مدت تر برای کمبود SP-B باشد.
رویکرد ژن درمانی: ناقلان ویروس مرتبط با آدنو
وکتورهای AAV با افزایش کاربردهای بالینی پس از تایید FDA Luxturna، Zolgensma و مطالعات امیدوارکننده برای دیستروفی عضلانی Duchenne ، مورد توجه قرار گرفته‌اند. ناقل‌های AAV اپیزومی هستند، پروفایل‌های ایمنی عالی دارند و در سلول‌های ساکن میتوز به مدت طولانی باقی می‌مانند. علاوه بر این، AAV را می‌توان تا تیترهای بالا تولید کرد و دارای مقیاس پذیری برای تولید بردار درجه بالینی است. با این حال، حدود 4.7 کیلوبایت ظرفیت بسته بندی برای تراریخته‌های بزرگ چالش برانگیز است. از AAV برای ارائه SFTPB و بازیابی تولید سورفکتانت و بهبود بقا در مدل ناک اوت موش کشنده شرطی SP-B استفاده شد. AAV6 حامل cDNA proSFTPB به موش‌های تهی شرطی SP-B تحویل داده شد که معمولاً در عرض 2 روز پس از تولد به دلیل نارسایی تنفسی می‌میرند. در این مطالعه، بقا به 200 روز افزایش یافت. این مطالعات همچنین نشان داد که قسمت C ترمینال پروتئین برای تشکیل سورفکتانت مهم است.
هنگام طراحی یک وکتور ژن درمانی، یک هدف مهم تحویل کارآمد و بیان پایدار ژن در یک نوع سلول هدف است. نقاط پایانی که باید کمی سازی شوند عبارتند از راندمان انتقال، بیان ترانس ژن (mRNA و پروتئین)، و تصحیح عملکردی. برای رسیدن به این هدف با AAV، انتخاب کپسید برای تبدیل AEC2 ضروری است. کپسیدهای نوع AAV2، AAV6 و AAV6 مدل‌های ارگانوئیدی AEC2  و همچنین سلول‌های اپیتلیال راه هوایی و آلوئولی را انتقال می‌دهند. 
پس از انتقال موثر AEC2s، دستیابی به بیان پایدار در ریه احتمالاً نیاز به ادغام در یک جمعیت سلولی پیش ساز دارد. AAV به طور کلی غیر یکپارچه در نظر گرفته می‌شود، اما تداوم آن در AEC2 ناشناخته است. ترکیب یک سیستم یکپارچه مانند ترانسپوزون piggyBac در AAV یک استراتژی بالقوه برای دستیابی به بیان پایدار در آلوئول‌ها است. AEC2 ها یک سلول پیش ساز مهم در آلوئول هستند و در حالی که عملکردهای ترشحی را برای تولید سورفکتانت حفظ می‌کنند، برای هموستاز آلوئولی نیز حیاتی هستند.
رویکرد ژن درمانی: ناقلان لنتی ویروسی
ناقل‌های لنتی ویروسی اثربخشی درمانی را در انتقال ژن ex vivo به سلول‌های بنیادی خون ساز به عنوان ADA-SCID ، بتا تالاسمی و سندرم Wiskott-Aldrich نشان دادند. عواقب عملکردی ادغام ناقل لنتی ویروسی توجه قابل توجهی را به خود جلب کرده است. با این حال، با استفاده از نسل فعلی وکتورهای خود غیرفعال، گسترش کلونال سلول‌های اصلاح‌شده به دنبال تحویل خارج از بدن یا سیستمیک وکتورهای لنتی ویروسی مشاهده نشده است. 
رویکرد ویرایش ژن
روش‌های رایج ویرایش ژن، مانند CRISPR/Cas9، ممکن است با استفاده از روش‌های نوترکیبی همولوگ یا اتصال انتهایی غیر همولوگ برای ترمیم یا غیرفعال کردن آلل جهش‌یافته استفاده شوند. از طرف دیگر، ظهور ویرایشگرهای پایه سیتوزین و آدنین و ویرایش اولیه ممکن است تغییرات پایه منفرد را بدون ایجاد ایندل اجازه دهد. معمولاً برای ارائه ابزارهای ویرایش ژن، از جمله ترکیب یک سیستم split-intein برای امکان تحویل همزمان کاست‌های بزرگتر از ظرفیت بسته‌بندی AAV استفاده می‌شود. روش دیگر، استافیلوکوکوس اورئوس Cas9 کوچکتر را می‌توان با یک sgRNA با استفاده از یک وکتور AAV منفرد تحویل داد. مانند ایجاد یک درمان ویرایش ژن برای هر بیماری، ممکن است یک رویکرد فردی برای مجموعه‌ای از انواع بیماری زا SFTPC که باعث بیماری بینابینی ریه می‌شوند، مورد نیاز باشد.

پایان مطلب/