پیشرفت‌های اخیر در تحقیقات نئوآنتی‌ژن، توسعه و تأیید نظارتی ایمونوتراپی‌های تومور، از جمله واکسن‌های سرطان، سلول‌درمانی سازگار و درمان‌های مبتنی بر آنتی‌بادی، به‌ویژه برای تومورهای جامد را تسریع کرده است. نئوآنتی ژن‌ها آنتی ژن‌های تازه تشکیل شده‌ای هستند که توسط سلول‌های تومور در نتیجه تغییرات مختلف خاص تومور، مانند جهش ژنومی، پیرایش RNA نامنظم، اصلاح جهش پس از ترجمه، و فریم‌های خواندن باز ویروسی یکپارچه تولید می‌شوند. شناسایی سریع و پیش‌بینی نئوآنتی‌ژن‌های خاص تومور با توسعه پیشرفته توالی‌یابی نسل بعدی و فناوری‌های بیوانفورماتیک امکان‌پذیر شده است. 
منبع نئوآنتی ژن
 نئوآنتی‌ژن‌ها به‌عنوان پروتئین‌های خارجی که در بافت‌های طبیعی وجود ندارند، شناسایی می‌شوند، اما می‌توانند از طریق مکانیسم‌های مختلفی مانند جهش ژنومی، واریانت‌های نابجای transcriptomic، تغییرات پس از ترجمه (PTMs)، و ORFهای ویروسی از تومورها ایجاد شوند. 
واریانت‌های ژنومی 
تغییرات ژنومی سوماتیک، از جمله انواع تک نوکلئوتیدی (SNVs)، اینزرت و حذف پایه (INDELs) و همجوشی ژن، عوامل اصلی تولید نئوآنتی ژن‌های تومور هستند.
 SNV ها
 SNV ها شایع ترین نوع جهش در سطح ژنومی در سلول‌های تومور هستند. آن‌ها می‌توانند پپتیدهای متفاوتی از پروتئین‌های نوع وحشی تولید کنند که توسط MHC-I به عنوان آنتی ژن‌های خاص ارائه می‌شوند. به ازای هر فرد به عنوان مثال، در مجموع 231 SNV غیر مترادف، 13 ترکیب ژن و 21 INDEL در نئوپلاسم‌های میلوپرولیفراتیو Ph-منفی (MPNs) شناسایی شده است. مشخص شده است، که از 893960 جهش سوماتیک با فرکانس متوسط متفاوت که از نئوآنتی ژن‌ها در سرطان‌ها سرچشمه می گیرد، تنها 24 مورد از این نئوآنتی ژن‌ها، از جمله آن‌هایی که از جهش در ژن‌های محرک مانند PIK3CA، RAS و BRAF به وجود می‌آیند، در حداقل 5 درصد از بیماران مبتلا به سرطان‌های مشابه یا متمایز مشترک هستند. بار (TMB) و نئوآنتی ژن‌های بالقوه جدید بیشتر از بیماران تازه تشخیص داده شده است. در بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما، تنها دو نئوآنتی ژن بالقوه، UBR4 و PRKDC، در بیماران عودکننده و تازه تشخیص داده شده شناسایی شد. 
SNV ها همچنین می‌توانند در DNA میتوکندری (mtDNA) ایجاد شوند که در اکثر سلول‌های سرطانی یافت می‌شود و با تغییرات در پروفایل‌های متابولیک تومور و ظرفیت متاستاتیک سلول‌های سرطانی مرتبط است. یک DNA دایره‌ای 16569 جفت پایه، تنها 13 زیرواحد پروتئینی زنجیره انتقال الکترون را کد می‌کند، و ممکن است حدود 30 درصد از کل رونوشت‌های mRNA در اندام‌های خاص را تشکیل دهد. mtDNA دارای نرخ جهش 10 تا 20 برابر بیشتر از DNA هسته ای است. هر دو سیستم ایمنی موش و انسان قادر به شناسایی و پاسخ به پپتیدهای مشتق شده از پلی مورفیسم‌های تک نوکلئوتیدی mtDNA (SNPs) بودند، که نشان می‌دهد تک تک SNP های موجود در mtDNA برای تولید نئوآنتی ژن‌های ایمنی زا کافی هستند.
INDELs 
جهش‌های INDEL عمدتاً در اثر اینزرت یا حذف جفت‌های باز در ژنوم ایجاد می‌شوند که اغلب منجر به ORFهای جدید غیر مترادف می‌شوند که به عنوان جهش تغییر قاب نیز شناخته می‌شوند. Frameshift INDEL می‌تواند انواع بیشتری از نئوآنتی ژن‌ها را با افزایش اتصال MHC-I تولید کند. میل ترکیبی، نشان دهنده یک نوع جهش ایمنی بالاتر در مقایسه با SNV ها است. 
بار نئوآنتی ژن Frameshift INDEL یک همبستگی قوی با پاسخ ایمونولوژیک دارد. سرطان‌های کولورکتال MSI با جهش‌های تغییر قاب نسبت بیشتری از TIL ها نسبت به سایر سرطان‌های کولورکتال دارند. eoantigens به طور چشمگیری ایمنی تطبیقی خاص نئوآنتی ژن را افزایش می‌دهد، و بار تومور روده را کاهش داده که بقای کلی را در مدل موش سرطان روده مبتنی بر VCMsh2 طولانی می‌کند، و می‌تواند توسط ناپروکسن بیشتر تقویت شود. واکسن نئوآنتی ژنیک پپتید فریمشیفت به خوبی تحمل می‌شود و پاسخ‌های ایمنی را به طور منظم تحریک می‌کند، که نشان‌دهنده یک استراتژی جدید امیدوارکننده برای درمان و حتی پیشگیری از بدخیمی کمبود MMR است. 
ادغام ژن
همجوشی ژنی نوع مهم دیگری از جهش در تومورها است که ممکن است نئوآنتی ژن‌های زیادی را ایجاد کند که می‌تواند توسط حذف مزانشیمی، جابجایی کروموزومی یا وارونگی کروموزومی ایجاد شود. مطالعات نشان داده‌اند که پلی پپتیدهای مشتق شده از نواحی همجوشی مختلف پروتئین‌ها را می‌توان توسط سلول‌های T خود بیمار شناسایی کرد. نئوآنتی ژن‌های فیوژن نسبت به نئوآنتی ژن‌های تولید شده توسط SNV ها و INDEL ها احتمالاً پاسخ ایمنی قوی تری را القا می‌کنند و نئوآنتی ژن تولید شده توسط همجوشی Frameshift ایمنی زایی بهتری نسبت به نئوآنتی ژن فیوژن درون فریم دارد. مشابه بار نئوآنتی ژن کاندید SNV ها و INDEL ها، بار نئوآنتی ژن فیوژن ارتباط نزدیکی با بار جهش فیوژن داشت، به ویژه در تومورهای پایدار میکروماهواره با بار جهش همجوشی بالاتر. طبق آمار، تنها 5.8 درصد از نئوآنتی‌ژن‌های فیوژن در پایگاه داده TCGA بین بیماران تکرار می‌شوند و این نئوآنتی‌ژن‌ها معمولاً پتانسیل ایمنی بسیار پایینی دارند. بیشتر در ملانوم‌های تحت درمان با درمان ضد PD-1، حذف سلول‌های تومور حامل نئوآنتی‌ژن‌های مشتق از همجوشی فشار انتخابی نظارتی ایمنی منفی روی این نئوآنتی‌ژن‌ها را نشان داد. 
نتیجه
نئوآنتی‌ژن‌ها نقش اساسی در ایمنی‌درمانی سرطان، از جمله واکسن‌های سرطان، ACTs، درمان‌های مبتنی بر آنتی‌بادی و ICB دارند. استفاده موثر بیمار برای ایمونوتراپی مبتنی بر نئوآنتی ژن ضروری است. اول، برداشتن زودهنگام ممکن است با دادن زمان بیشتر به پزشکان برای طراحی، تولید و آزمایش داروهای درمانی مبتنی بر نئوآنتی ژن، نتایج بالینی را بهبود بخشد. دوم، برداشتن زودهنگام انتخاب بیمارانی را که ممکن است واجد شرایط درمان‌های خارج از درمان روتین باشند، از جمله واکسن‌ها، TCRs یا آنتی‌بادی‌های TCRm که جهش‌های محرک سرطان با مشخصه خوبی را هدف قرار می‌دهند، آسان‌تر می‌کند. سوم، با توجه به درمان سرطان، از جمله شیمی‌درمانی، پرتودرمانی و ICB، سلول‌های T را تحریک می‌کند تا بیش از حد تمایز پیدا کنند، جداسازی سلول‌های T اتولوگ یا TILها به محض تشخیص سرطان در بیمار، ممکن است امکان جمع‌آوری T با بالاترین کیفیت و کمترین تمایز را فراهم کند. علاوه بر این، ثبت‌نام اولیه بیمار در درمان‌های مبتنی بر نئوآنتی‌ژن، تزریق مؤثر محصولات سلولی مبتنی بر نئوآنتی‌ژن را ممکن می‌سازد و شدت بیماری‌های همراه ناشی از کلون‌های سرطان متاستاتیک پیشرفته را بهبود می‌بخشد.
شناسایی دقیق نئوآنتی ژن‌های ایمونوژنیک و TCR های همزاد آن‌ها، حیاتی ترین و محدودکننده ترین مرحله در ایجاد روش‌های ایمنی درمانی سرطان است. رویکرد ایمونوپپتیدومی که از MS برای تجزیه و تحلیل پپتیدهای بارگذاری شده با MHC استفاده می‌کند. داده‌های توالی یابی ژنومی و ترانسکریپتومی نیز با پروفایل MS پپتیدوم‌های مرتبط با HLA ادغام شده‌اند تا حساسیت و ویژگی شناسایی نئوآنتی ژن‌ها را بهبود بخشند. درمان‌های مبتنی بر نئوآنتی‌ژن می‌توانند به دلیل توالی‌یابی کم‌هزینه‌تر و استفاده از الگوریتم‌های یادگیری عمیق قدرتمند، کاملاً مقرون‌به‌صرفه باشند. روش‌های کارآمد محاسباتی یک مرحله‌ای نیز ممکن است امکان تعیین پتانسیل نئوآنتی ژن‌ها را به‌عنوان نشانگرهای زیستی برای پیش‌آگهی بقا یا پیش‌بینی پاسخ ICB با استفاده از گروه‌های داده‌ای عظیم فراهم کنند. مهم‌تر از همه، دقت این خطوط پیش‌بینی اپی توپ باید با نظارت کامل ایمنی در تحقیقات بالینی اولیه برای بهبود توسعه درمان‌های سرطان مبتنی بر نئوآنتی‌ژن تأیید شود. 
پایان مطلب/.