به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در مقاله ای که در PNAS منتشر شده است،  Maureen Murphy، دکترا، معاون مرکز سرطان و Ronald Caplan و Wistar's Ellen  مدیران طرح انکوژنز مولکولی و سلولی، به همراه تیم‌شان  خصوصیات یک ژنی را شناسایی کرده‌اند که به طور دقیق عملکرد انواع  P53را پیش بینی می‌کند و مهمتر اینکه اطلاعات مهمی برای ارزیابی خطر سرطان و بهینه‌سازی انواع انتخاب‌ برای درمان سرطان را هم مشخص می‌کند.

  ژن P53

  سرکوبگر تومور p53 که توسط ژن TP53 رمزگذاری شده است، تقریباً در 50 درصد سرطان‌های انسانی جهش یافته است. در واقع p53 معروف ترین ژن بازدارنده توموری است که در بیش از 50% سرطان‌های انسانی دچار جهش می‌شود. این ژن با عنوان‌هایی چون «نگهبان ژنوم», «ژن فرشته نگهبان» و «استاد نگهبان» توصیف شده است که به نقش حیاتی آن در پایداری ژنومی و سرکوب توموری عمدتا با القای آپوپتوز توقف چرخه سلولی, پیری, و مهار رگ زایی اشاره دارد. در این مقاله مروری, پیشرفت‌های اخیر در رابطه با p53, به ویژه نقش آن در آپوپتوز و نیز رویکردهایی جهت هدف قراردادن p53 و تنظیم کننده‌های آن برای درمان سرطان مورد بحث و بررسی قرار گرفته است که هدف کلی این درمان‌ها فعال کردن p53 در سلول‌های سرطانی به منظور کشتن آنها یا غیرفعال کردن موقتی p53 در سلول‌های سالم برای محافظت آنها در مقابل پرتو درمانی یا شیمی درمانی است. با توجه به نقش‌های حیاتی p53 در مهار سرطان زایی, این پروتئین یکی از مهم ترین اهداف دارویی برای درمان سرطان است. براساس نوع تغییرات ژنتیکی ایجادشده در p53 در سلول‌های توموری و سالم, می توان ترکیبی از داروهای متفاوت را به کار برد و نیز با فهم بهتر از مسیرهای پیام رسانی که p53 در آنها درگیر است می‌توان پروتئین‌های بالادست یا پایین دست جدیدی را کشف کرد که به عنوان اهدافی برای داروهای جدید عمل کنند.

تعیین نشانگرهای ژنتیکی با استفاده از پروتئین‌های p53

Murphy توضیح داد: تنوع ژنتیکی زیادی از P53 وجود دارد، ولی با این وجود بسیاری از انواع P53 دارای ویژگی‌های نامشخص هستند که با روش‌های آزمایش فعلی طبقه‌بندی می‌شوند. بنابراین این نوع طبقه بندی به افراد کمک نمی‌کند تا تشخیص دهند که آیا خطر ابتلا به سرطان در آنها افزایش یافته است یا خیر. آزمایشگاه مورفی تفاوت‌ها در فعالیت پروتئین‌های p53 جهش یافته و نرمال را برای تعیین نشانگرهای ژنتیکی استفاده می‌کند، در صورتی که یک نوع p53 کمتر از حد نرمال کار ، با این روش مشخص می‌شود. با همکاری Andrew Kossenkov، دکترا، استادیار مرکز واکسن و ایمونوتراپی Wistar و تیم تحقیقاتی‌شان از یادگیری ماشینی برای شناسایی مشخصات پروتئین p53 و نوع عملکرد پایین‌تر آن استفاده کردند تا به طور مداوم و دقیق تفاوت بین عملکرد طبیعی یا خوش‌خیم تومور را پیش‌بینی کنند.

نشانگر ژنتیکی

نشانگر ژنتیکی یک ژن یا توالی DNA با مکان مشخص روی کروموزوم و مرتبط با یک ژن یا صفت خاص است. که می‌توان آن را به عنوان تغییری قابل مشاهده توصیف کرد که ممکن است به دلیل جهش یا تغییر در مکان‌های ژنومی ایجاد شود. یک نشانگر ژنتیکی ممکن است یک توالی DNA کوتاه باشد، مانند توالی احاطه کننده یک تغییر جفت باز (چند شکلی تک نوکلئوتیدی، SNP)، یا یک توالی طولانی، مانند ماهواره‌های کوچک. سوال اینجاست که آیا جهش TP53 می‌تواند به عنوان نشانگر زیستی برای پیش بینی نتایج بالینی بیماران سرطانی مورد استفاده قرار گیرد. در این مطالعه، ما از روش‌های محاسباتی برای محاسبه نمرات کمبود p53 استفاده کردیم که منعکس کننده غیرفعال شدن مسیر p53، به جای وضعیت جهش TP53 است. در مقایسه با وضعیت جهش TP53، بنابراین مشخصات ژن کمبود p53 یک پیش بینی کننده قوی برای بقای کلی و حساسیت دارویی در انواع انواع سرطان و درمان است. جالب توجه است که تاکنون  PDS‌ها (نمرات کمبود p53 ) نتایج بالینی را با دقت بیشتری نسبت به حساسیت دارویی در رده‌های سلولی پیش بینی کردند، که این خود نشان می‌دهد ناهمگونی تومور و/یا ریزمحیط تومور ممکن است نقش مهمی در پیش بینی نتایج بالینی با استفاده از مشخصات ژن کمبود p53 داشته باشد.

ارتباط میان کمبود p53 در پیش‌بینی رفتار بالینی سرطان سینه

با توجه به اینکه سرکوبگر تومور p53 یک تنظیم کننده حیاتی هموستاز بافتی است و غیرفعال شدن آن در سطح ژن یا پروتئین خواص سلولی را برای انکوژنز و پیشرفت سرطان ایجاد می‌کند. جهش در p53 در بیش از 50٪ سرطان‌های انسانی رخ می‌دهد، بنابراین وضعیت جهش p53 در بسیاری از بدخیمی‌ها یک پیش آگهی است. در سرطان سینه، جهش‌های p53 با بقای کلی بدتر و بدون بیماری، مستقل از سایر عوامل خطر مرتبط هستند اختلالات مسیر p53 با تومورهای تهاجمی‌تر و مقاوم به درمان مرتبط است. با این حال، ارزیابی مولکولی وضعیت p53، با استفاده از تجزیه و تحلیل توالی و ایمونوهیستوشیمی، ارزیابی ناقص اثرات عملکردی p53 است. در اینجا، ما پروفایل رونوشت 251 تومور اولیه پستان را با توالی p53 تجزیه و تحلیل کردیم و یک فرم ژنتیکی خاص از p53 را شناسایی کردیم که تومورهای جهش یافته p53 و نوع نرمال را با بافت شناسی‌های مختلف متمایز می‌کند. بنابراین از ارزیابی‌های مبتنی بر توالی p53 برای پیش بینی و پیش آگهی وضعیعت فرد استفاده می‌کنند. علاوه بر این، مشخص شدن وضعیت p53 زیرمجموعه‌ای از تومورهای تهاجمی را شناسایی کرد که جهش‌های دنباله‌ای در p53 وجود نداشت و در عین حال ویژگی‌های بیانی مطابق با کمبود p53 را به دلیل سطوح رونوشت p53 ضعیف را نشان می‌دادند. نتایج ما اهمیت اولیه وضعیت عملکردی p53 را در پیش‌بینی رفتار بالینی سرطان پستان را نشان می‌دهد.

غربالگری افراد  از طریق واریته‌های ژنتیکی p53

این دانش می‌تواند برای غربالگری افراد دارای واریته‌های ژنتیکی p53 و آگاه کردن بهتر آنها از خطر سرطان و پاسخ به درمان استفاده شود. مورفی قصد دارد این کار با انجام آزمایش ژنتیکی مبتنی بر خون ، خصوصیات یک ژن را مشخص کرده تا از این طریق هرکسی بتواند از وضعیت p53 خود مطلع شود. مورفی توضیح داد: به جز ویستار، «این کار در هیچ جای دیگری نمی‌توانست اتفاق بیفتد زیرا محیط ما بسیار مشارکتی و پیشرفته است.

پایان مطلب/.