به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، در حیوانات، فرآیند مرگ سلولی برنامه ریزی شده به نام آپوپتوز تضمین می‌کند که سلول‌ها در زمانی که برای آنها مشخص شده باید بمیرند. در این فرایند یک نیروی مخالف که توسط مهارکننده‌های پروتئین‌های آپوپتوز (IAPs) اداره می‌شود، از مرگ بیش از حد سلولی محافظت می‌کند. درواقع این برنامه‌های سلولی رقیب، با این عملکردهای متفاوت، به حفظ تعادل بین رشد سلولی کنترل نشده، مانند سرطان و مرگ سلولی اضافی، همانطور که در بیماری‌های دژنراتیو دیده می‌شود، کمک می‌کنند.

تنظیم دقیق آپوپتوز برای رشد متازوئن‌ها ضروری است و از بیماری‌هایی مانند سرطان و تخریب عصبی جلوگیری می‌کند. فعال سازی کاسپاز در آپوپتوز مرکزی است و پروتئین‌های بازدارنده آپوپتوز (IAP) بازیگران اصلی هستند که فعالیت کاسپاز را مهار می‌کنند و بنابراین اهداف درمانی جذابی هستند. IAP‌ها به نوبه خود توسط عوامل پرو آپوپتوز مشتق از میتوکندری مانند Smac و HtrA2 تنظیم می‌شوند. در واقع معماری BIRC6، همراه با اتصال تقریباً غیرقابل برگشت به Smac، به خوبی نشان می‌دهد که چگونه مهارکننده IAP Smac می‌تواند به طور مؤثر عملکرد یوبیکوئیتین لیگاز ( شروع کننده فرآیند پاسخ به محرک‌های آپوپتوز) را کنترل ‌کند.

نحوه عملکرد پروتئین BIRC6

در یک مطالعه جدید، محققان موسسه سرطان Dana-Farber از میکروسکوپ کرایو الکترونی استفاده کردند تا برای اولین بار نشان دهند که چگونه یک IAP، پروتئینی به نام BIRC6، در سطح مولکولی برای مهار مرگ برنامه ریزی شده سلولی عمل می‌کند. آنها دریافتند که پروتئین‌های BIRC6 برای تشکیل یک حلقه جفت می‌شوند. در مرکز حلقه گیرنده‎هایی قرار دارند که کاسپازها را جذب می‌کنند و منجر به تخریب کاسپازها و در نتیجه جلوگیری از شروع مرگ سلولی آنها می‌شود. با توجه به اینکه مقاومت به درمان، چالش اصلی در مدیریت سرطان پیشرفته است، و این فرایند تا حدی مبتنی بر مقاومت به آپوپتوز است. در همین راستا خانواده پروتئین مهارکننده آپوپتوز (IAP) از طریق مهار آپوپتوز، نقش کلیدی در بقا و مقاومت دارویی سرطان ایفا می‌کند. از اعضای خانواده IAP، cIAP1، cIAP2و XIAP شناخته شده اند که در سرطان نقش تنظیمی دارند. اخیراً نیز نشان داده شده است که BIRC6، یک عضو مهم بسیار مهم از خانواده IAP است درهمین راستا تاکنون نقش دو پروتئین BIRC3 و BIRC5 در برخی از تومورهای جامد و هماتولوژیک مشخص شده اند و این دو پروتئین اهداف درمانی جدید برای خانواده داروهایی به نام "Smac mimetics" هستند. شواهد زیادی نیز حاکی از نقش پیشبردی این دوپروتئین در بقا و فعالیت ضد آپوپتوزی BIRC3 در سلول‌های سرطانی است.

نحوه عملکرد پروتئین Smac

این فعالیت ضد آپوپتوز را می‌توان توسط پروتئینی به نام Smac که همچنین به گیرنده‌های داخل حلقه متصل می‌شود، خنثی کرد. هنگامی که کاسپازها و Smac هر دو وجود دارند، کشمکشی بین نیروهای مرگ سلولی و حفظ سلول رخ می‌دهد. اگر Smac برنده شود و به کمپلکس BIRC6 متصل شود، کاسپازها آزادند تا آپوپتوز را تحریک کنند. علاوه بر این، Smac به طور محکم، برگشت ناپذیر و بادوام به BIRC6 متصل می‌شود بنابراین به طور موثر هرگونه فعالیت ضد آپوپتوزی BIRC6 را خاموش می‌کند. این تحقیق در مجله Science منتشر شده است.

IAP و SMAC

مهارکننده پروتئین‌های آپوپتوز (IAPs) به پروتئازهای پرو آپوپتوز متصل می‌شود، آنها را غیرفعال نگه می‌دارد و از مرگ سلولی جلوگیری می‌کند. BIRC6 یک IAP فوق‌العاده بزرگ و چند دامنه‌ای است که با استفاده از فعالیت یوبیکوئیتین لیگاز خود، اهداف خود را مهار می‌کند و علاوه بر این، با کاهش LC3B به عنوان یک مهارکننده اتوفاژی عمل می‌کند. با توجه به اینکه آپوپتوز یک فرآیند سلولی کاملاً تنظیم شده است و تنظیم نادرست آپوپتوز یکی از مشخصه‌های سرطان‌های انسانی است. هدف قرار دادن تنظیم کننده‌های اصلی آپوپتوز با هدف بازگرداندن آپوپتوز در سلول‌های تومور به عنوان یک استراتژی جدید درمانی سرطان دنبال شده است. XIAP، cIAP1 و cIAP2، اعضای پروتئین‌های بازدارنده آپوپتوز (IAP)، تنظیم کننده‌های حیاتی مرگ و بقای سلولی هستند و اهداف جذابی برای درمان سرطان جدید هستند. پروتئین SMAC/DIABLO آنتاگونیست درون زا XIAP، cIAP1 و cIAP2 است. در دهه گذشته، تلاش‌های تحقیقاتی شدید منجر به طراحی و توسعه چندین SMAC با مولکول‌های کوچک شده است که اکنون در آزمایش‌های بالینی برای درمان سرطان استفاده می‌شوند. در این بررسی، نقش XIAP، cIAP1 و cIAP2 در تنظیم مرگ و بقای سلولی، و طراحی و توسعه تقلیدهای SMAC با مولکول‌های کوچک به عنوان درمان‌های جدید سرطان هستند.

مرگ برنامه ریزی شده سلولی

مرگ سلولی برنامه ریزی شده (یا PCD) مرگ یک سلول به هر شکلی است که با واسطه یک برنامه درون سلولی انجام می‌شود. برخلاف نکروز، که نوعی مرگ سلولی است که از آسیب حاد بافتی ناشی می‌شود و پاسخ التهابی را برمی‌انگیزد، PCD در یک فرآیند تنظیم‌شده انجام می‌شود که عموماً در طول چرخه زندگی ارگانیسم مزیتی را به ارگانیسم می‌دهد. PCD عملکردهای اساسی را در طول رشد بافت گیاه و متازوآ (حیوانات چند سلولی) انجام می‌دهد.

آپوپتوز یک فرآیند فیزیولوژیکی ضروری برای مرگ سلولی است که بدون تخلیه محتویات داخل سلولی اتفاق می‌افتد و متعاقباً هیچ واکنش التهابی فعال نمی‌شود زیرا آپوپتوز یک فرآیند مهم در رشد جنینی، تنظیم سیستم ایمنی و پاسخ به DNA است. با این حال، اختلال در تنظیم آپوپتوز منجر به عواقب قابل توجهی در سرطان زایی می‌شود. عدم تعادل بین تکثیر سلولی و مرگ سلولی نشانه بارز تومور بدخیم در نظر گرفته می‌شود بنابراین، حفظ هموستاز سلولی بین تکثیر و مرگ سلولی برای فرآیندهای فیزیولوژیکی طبیعی ضروری است. مولکول‌های سیگنال دهنده مسیر آپوپتوز نقش اساسی در تنظیم فرآیند آپوپتوز ایفا می‌کنند. بنابراین، این پروتئین‌های مولکولی ممکن است به عنوان نشانگرهای زیستی آپوپتوز بالقوه در نظر گرفته شوند که می‌توانند در درمان‌ها و درمان‌های پیشرفته سرطان مورد هدف قرار گیرند. با توجه به توسعه نشانگرهای زیستی بالقوه در سرطان، تحقیقات درمانی هدفمند به عنوان یک ابزار موثر برای درمان سرطان در مقایسه با روش مرسوم ظاهر شده است.

توسعه داروهای سرطان با الگو برداری از عملکرد IAP

IAPهایی مانند BIRC6 اهداف جذابی برای داروهای سرطان بوده اند، زیرا بسته شدن آنها در زمینه سرطان می‌تواند مرگ سلول‌های سرطانی را پیش ببرد. توسعه دهندگان دارو چندین نسل از داروهایی را ایجاد کرده اند که عملکرد پروتئین Smac را تقلید می‌کنند، اما در آزمایشات بالینی مزایای محدودی برای بیماران نشان داده‌اند. این تحقیق جدید با آشکار کردن راه‌هایی برای هدف قرار دادن مستقیم BIRC6، در را به روی طراحی داروهای موثرتر Smac-mimetic باز می‌کند.

پایان مطلب/.