به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، مرگ سلولی دی سولفیدپتوز زمانی ایجاد می‌شود که سلول‌های دارای سطوح بالای پروتئینSLC7A11، در معرض گرسنگی گلوکز قرار گیرند. در مدل‌های بالینی، درمان با مهارکننده‌های گلوکز باعث ایجاد دی سولفیدپتوز در سلول‌های سرطانی با بیان بالا SLC7A11 می‌شود که به طور موثر رشد تومور را بدون سمیت قابل توجه در بافت‌های طبیعی سرکوب می‌کند. این مطالعه توسط دوتا از اساتید انکولوژی پرتوی تجربی Boyi Gan، Ph.D.، و Junjie Chen، Ph.D، انجام شده  است .یا فته‌های این مطالعه در در Nature Cell Biology منتشر شده است

ارتباط میان پروتئین SLC7A11 و مرگ سلولی

Gan گفت: "سلول‌های سرطانی برای وارد کردن سیستین برای حفظ تعادل ردوکس و بقای سلولی به SLC7A11 متکی هستند. با این حال، این امر همچنان حکم پاشنه آشیل را در سلول‌های سرطانی با SLC7A11 نشان می‌دهد زیرا این سلول‌ها برای حل مشکل اضافه بار دی سولفید به گلوکز وابسته هستند." گرسنگی این سلول‌های وابسته به گلوکز می‌تواند آنها را بار اضافی از مولکول‌های سمی دی سولفید همراه کند وهمین عامل منجر به مرگ سریع سلولی در آنها شود. بسیاری از سرطان‌ها، مانند سرطان ریه و سرطان کلیه، دارای بیان بیش از حد SLC7A11 هستند ، این پروتئین برای انتقال آمینواسید سیستین به سلول ضروری است. در مقاله‌ای در سال 2020، تیم گان نشان داد که سلول‌های سرطانی خاصی ممکن است به دلیل بیان بالای SLC7A11 و «اعتیاد» به گلوکز خارج سلولی، مستعد درمان با مهارکننده‌های ناقل گلوکز باشند. پروتئین SLC7A11 سیستین را وارد سلول می‌کند، سیستین یک اسید آمینه مهم است که می‌تواند به رشد تومور کمک کند، اما سطوح بالای سیستین و سایر مولکول‌های دی سولفید می‌تواند برای بدن سمی باشد. بنابراین برای تنظیم این تعادل، سلول‌ها مجبور می‌شوند از مولکول NADPH برای تبدیل سریع دی سولفیدهای سمی به مولکول‌های غیرسمی استفاده کنند.  NADPH عمدتا از گلوکز تامین می‌شود، بنابراین قطع کردن گلوکز می‌تواند منجر به تجمع مولکول‌های دی سولفید و مرگ سلولی شود. مکانیسم دقیق این فرآیند قبلاً درک نشده بود. به گفته گان، این مطالعه جدید با نشان دادن شکلی از مرگ سلولی که قبلا مشخص نشده بود،  به خوبی این موضوع را روشن می‌کند.

سلول‌های سرطانی برای دفاع آنتی اکسیدانی قوی به اسید آمینه دیگری به نام سیستین وابسته هستند. اکثر سلول‌های سرطانی سیستین را از طریق انتقال دهنده SLC7A11 بدست می‌آورند. هنگامی که سیستین داخل سلول‌ها می‌شود، به یک اسید آمینه مرتبط به نام سیستئین تبدیل می‌شود که سپس برای ساخت گلوتاتیون، رایج ترین آنتی اکسیدان تولید شده در بدن، استفاده می‌شود که به نوبه خود به سلول‌های سرطانی اجازه زنده ماندن می‌دهد. SLC7A11 اغلب در سرطان‌ها بیش از حد بیان می‌شود و نقش ثابتی در حفظ سطح گلوتاتیون دارد که مرگ سلول‌های سرطانی را کاهش می‌دهد." با این حال، در این مطالعه متوجه شدیم که وارد کردن فعال سیستین به سلول‌ها یک تجارت پرخطر برای سلول‌های سرطانی است. سیستین جزو اسیدهای آمینه کم محلول است و تجمع بیش از حد سیستین در داخل سلول‌ها سمی است. بنابراین سلول‌های سرطانی مجبور به تبدیل سریع سیستین می‌شوند. در نتیجه، سلول‌های سرطانی با سطوح بالای SLC7A11 و تقاضای زیاد برای سیستین برای بقا به گلوکز وابسته می‌شوند.

آپپتوز و فروپتوز

یکی از شناخته‌شده‌ترین مکانیسم‌های مرگ سلولی، آپوپتوز است که می‌تواند به صورت داخلی یا خارجی تحریک شود و منجر به فعال شدن کاسپازهایی ‌شود که با خرد کردن پروتئین‌های کلیدی، سلول را می‌کشند. یکی دیگر از مسیرهای مرگ سلولی که در سال‌های اخیر بسیار مورد مطالعه قرار گرفته است فروپتوز است که در اثر تجمع پراکسیدهای لیپیدی ایجاد می‌شود. بسیاری از درمان‌های سرطان برای از بین بردن سلول‌های سرطانی از طریق آپوپتوز طراحی شده‌اند. با این حال، بسیاری از سلول‌های سرطانی راه‌هایی برای فرار از آپوپتوز ناشی از درمان پیدا می‌کنند که منجر به مقاومت درمانی و عود بیماری می‌شود. این یافته‌ها نشان می‌دهد که هدف قرار دادن دی سولفیدپتوز به عنوان یک رویکرد درمان سرطان مستلزم مطالعه بیشتر است. زیرا مشاهده شده که جذب سیستین با واسطه SLC7A11 فروپتوز را سرکوب می‌کند و در عین حال مرگ سلولی را در قحطی گلوکز افزایش می‌دهد. بناراین تاکنون ماهیت مرگ سلولی دوم ناشناخته باقی مانده است. در اینجا ما نشان می‌دهیم که تجمع نابجای دی سولفیدهای داخل سلولی در سلول‌های SLC7A11 بالا تحت گرسنگی گلوکز، شکلی از مرگ سلولی را که قبلاً مشخص نشده بود، متمایز از آپوپتوز و فروپتوز را القا می‌کند. ما این مرگ سلولی را دی سولفیدپتوز می‌نامیم.

مکانیسم‌های مرگ سلولی دی سولفیدپتوز

دی سولفیدپتوز با سایر مکانیسم‌های مرگ سلولی متفاوت است زیرا به اسکلت سلولی اکتین مربوط می‌شود، اسکلت سلولی، ساختار سلولی است که برای حفظ شکل و بقای سلول حیاتی است. اسکلت سلولی اکتین از رشته‌های اکتینی تشکیل شده است که به سلول‌ها شکل و ساختار کلی آنها را می‌دهد.  این مطالعه جدید نشان داد که در سلول‌های سرطانی SLC7A11 با گرسنگی گلوکز، تعداد زیادی از مولکول‌های دی سولفید انباشته شده باعث ایجاد پیوند دی سولفیدی نابجا بین پروتئین‌های اسکلت سلولی اکتین می‌شود که در سازماندهی آنها تداخل ایجاد می‌کند و در نهایت منجر به فروپاشی شبکه اکتین و مرگ سلولی می‌شود. گان گفت: "این یافته مهم امیدوار است الهام بخش درمان‌های القا کننده دی سولفیدپتوز برای سرطان‌هایی باشد که از درمان‌های دیگر طفره رفته‌اند و به آپوپتوز مقاوم هستند." از آنجایی که SLC7A11 در بسیاری از سرطان‌ها به شدت بیان می‌شود، ممکن است یک پنجره درمانی برای مهار ناقل‌های گلوکز و القای دی سولفیدپتوز در این سلول‌ها باشد، زیرا این پروتئین در سلول‌های نرمال بیان نمی‌شود. در همین راستا پروتئومیک شیمیایی و آنالیزهای بیولوژیکی سلولی نشان داد که گرسنگی گلوکز در سلول‌های SLC7A11 بالا باعث ایجاد پیوندهای دی سولفید نابجا در پروتئین‌های اسکلت سلولی اکتین و فروپاشی F-اکتین به روشی وابسته به SLC7A11 می‌شود.

گام بعدی این مطالعه

به گفته گان، جهت بعدی این تحقیق شامل بررسی چگونگی شروع القای بیان دی سولفیدپتوز در شرایط دیگر است و همینطور بررسی اینکه چه مسیرهای اضافی در تحریک آن نقش دارند، موثر است. زیرا درک بیشتر این مکانیسم‌ها می‌تواند اهداف بیشتری را برای درمان‌های جدید سرطان فراهم کند.

پایان مطلب/.