به گزارش پایگاه اطلاع رسانی بنیان، هال‌مارک سرطان یک ابزار اکتشافی برای توضیح پیچیدگی وسیع فنوتیپ‌ها و ژنوتیپ‌های سرطان به مجموعه‌ای موقت از اصول اساسی است. همانطور که دانش مکانیسم‌های سرطان پیشرفت کرده است، سایر جنبه‌های بیماری به عنوان اصلاحات بالقوه ظاهر شده‌اند. علاوه بر این، سلول‌های پیر، با ریشه‌های متفاوت، ممکن است به فهرست انواع سلول‌های مهم عملکردی در ریزمحیط تومور اضافه شوند.
هالمارک سرطان به‌عنوان مجموعه‌ای از قابلیت‌های عملکردی پیشنهاد شده‌اند که سلول‌های انسانی از حالت طبیعی به حالت‌های رشد نئوپلاستیک به دست می‌آورند، به‌ویژه قابلیت‌هایی که برای توانایی آن‌ها در تشکیل تومورهای بدخیم بسیار مهم است. تنوع پاتوژنز بدخیم شامل انواع مختلف تومور و تعداد فزاینده‌ای از زیرگروه‌ها، شامل واریانت مختلف است که در واقع موانع خاص بافتی بوده که لزوماً در طول مسیرهای تومورزایی خاص دور زده می‌شوند. 
باز کردن پلاستیسیتی فنوتیپی
در طول اندام زایی و رشد، تعیین و سازماندهی سلول‌ها در بافت‌ها به منظور به عهده گرفتن عملکردهای هموستاتیک با تمایز نهایی همراه است. به این ترتیب، نتیجه نهایی تمایز سلولی در بیشتر موارد ضد تکثیر است و مانع روشنی برای تکثیر مداوم است که برای نئوپلازی ضروری است. شواهد فزاینده‌ای وجود دارد مبنی بر اینکه باز کردن قابلیت محدود به طور معمول برای انعطاف پذیری فنوتیپی به منظور فرار یا فرار از حالت تمایز نهایی، یک جزء حیاتی در پاتوژنز سرطان است. برعکس، سلول‌های نئوپلاستیک ناشی از یک سلول پیش‌ساز که قرار است مسیری را دنبال کند که منجر به تمایز مرحله نهایی می‌شود، ممکن است این فرآیند را اتصال کوتاه کند و سلول‌های سرطانی در حال گسترش را در حالت نیمه تمایز یافته و مانند پیش‌ساز حفظ کند. 
تمایز زدایی
سرطان‌زایی کولون نمونه‌ای از تمایز مختل شده است، به این معنا که یک ضرورت  برای فرار سلول‌های سرطانی اولیه از تمایز نهایی و لایه‌برداری وجود دارد، که در اصل می‌تواند از طریق تمایززدایی از سلول‌های اپیتلیال کولون که هنوز به طور غیرقابل برگشت تمایز نیافته‌اند، یا از طریق متفاوت‌سازی مسدود شده رخ دهد. دو فاکتور رونویسی رشدی (TF)، پروتئین هومئوباکس HOXA5 و SMAD4، که دومی در انتقال سیگنال BMP نقش دارد، در سلول‌های اپیتلیال کولون متمایز به شدت بیان می‌شوند و معمولاً در کارسینوم‌های پیشرفته روده بزرگ، که مشخصا نشانگرهای سلول‌های بنیادی و پیش‌ساز را بیان می‌کنند، از بین می‌روند. SMAD4 هم تمایز را تحمیل می‌کند و هم در نتیجه تکثیر ناشی از سیگنال‌دهی WNT انکوژن را سرکوب می‌کند، که با از دست دادن مهندسی بیان SMAD4 آشکار می‌شود، و توضیحی برای از دست دادن بیان آن ارائه می‌دهد تا تمایز زدایی و متعاقباً، بیش‌تکثیر مبتنی بر WNT را ممکن کند. یکی دیگر از شواهد شامل بیان سرکوب شده تنظیم کننده اصلی تمایز ملانوسیت MITF است که آشکارا در پیدایش اشکال تهاجمی ملانوم بدخیم نقش دارد. از دست دادن این TF رشدی با فعال شدن مجدد ژن‌های پیش ساز تاج عصبی و کاهش ژن‌هایی که ملانوسیت‌های کاملاً تمایز یافته را مشخص می‌کنند، همراه است. ظهور مجدد ژن‌های تاج عصبی نشان می‌دهد که این سلول‌ها به حالت اولیه بازمی‌گردند که ملانوسیت‌ها از آنجا به‌وجود می‌آیند. علاوه بر این، یک مطالعه ردیابی نسب ملانوم‌های ناشی از BRAF، ملانوسیت‌های رنگدانه‌دار بالغ را به عنوان سلول‌های منشأ نشان داد که در طول دوره تومورزایی تحت تمایززدایی قرار می‌گیرند.

تغییر تمایز
مفهوم فرا تمایز به مدت طولانی توسط آسیب شناسان به شکل متاپلازی بافتی شناخته شده است، که در آن سلول‌های یک فنوتیپ تمایز یافته به طور قابل توجهی مورفولوژی خود را تغییر می‌دهند تا به وضوح به عنوان عناصر یک بافت دیگر قابل تشخیص باشند، که یکی از نمونه‌های برجسته آن مری بارت است، که در آن التهاب مزمن وجود دارد. یکی از موارد روشن برای تمایز متمایز به عنوان یک رویداد مجزا در تومورزایی، آدنوکارسینوم مجرای پانکراس (PDAC) است، که در آن یکی از سلول‌های منشأ دخیل، سلول آسینار پانکراس، می‌تواند در طول شروع رشد نئوپلاستیک به یک فنوتیپ سلول مجرای متمایز شود. دو TF - PTF1a و MIST1 -  از طریق بیان خود در زمینه حلقه‌های تنظیمی خودپایه، مشخصات و حفظ حالت متمایز سلول آسینار پانکراس را کنترل می‌کنند. هر دوی این TF ها اغلب در طول توسعه نئوپلاستیک و پیشرفت بدخیم PDAC انسان و موش کاهش می‌یابند. مطالعات ژنتیکی عملکردی در موش‌ها و سلول‌های PDAC انسانی کشت‌شده نشان داده‌اند که بیان اجباری PTF1a، تمایز و تکثیر ناشی از KRAS را مختل می‌کند و همچنین می‌تواند تمایز مجدد سلول‌های نئوپلاستیک را به یک فنوتیپ سلول آسینار ساکن وادار کند. برعکس، سرکوب بیان PTF1a باعث متاپلازی آسینار به مجاری، یعنی تمایز متمایز می‌شود و در نتیجه سلول‌های مجرای مانند را نسبت به تبدیل KRAS انکوژن حساس می‌کند و توسعه بعدی PDAC مهاجم را تسریع می‌کند. 
برنامه ریزی مجدد اپی ژنتیکی غیر جهشی
ویژگی توانمندساز ناپایداری و جهش ژنوم (DNA) جزء اساسی تشکیل و پاتوژنز سرطان است. در حال حاضر، چندین کنسرسیوم بین‌المللی در حال فهرست‌بندی جهش‌ها در ژنوم سلول‌های سرطانی انسان هستند و این کار را تقریباً در هر نوع سرطان انسانی، در مراحل مختلف پیشرفت بدخیم، از جمله ضایعات متاستاتیک، و در طول ایجاد مقاومت تطبیقی در برابر درمان انجام می‌دهند. به‌علاوه، حالت ظاهرا مستقل دیگری از برنامه‌ریزی مجدد ژنوم وجود دارد که شامل تغییرات صرفاً تنظیم‌شده اپی ژنتیکی در بیان ژن می‌شود، حالتی که می‌توان آن را «برنامه‌ریزی مجدد اپی ژنتیکی غیرجهشی» نامید. در واقع، پیشنهاد تکامل سرطان بدون جهش و برنامه‌ریزی صرفاً اپی ژنتیکی فنوتیپ‌های مشخصه سرطان تقریباً یک دهه پیش مطرح شد.
مکانیسم‌های ریز محیطی برنامه ریزی مجدد اپی ژنتیکی
تعداد زیادی از شواهد نشان می‌دهد که ویژگی‌های فیزیکی ناهنجار ریزمحیط تومور می‌تواند باعث تغییرات گسترده‌ای در اپی ژنوم شود، که از این طریق تغییرات سودمند برای انتخاب فنوتیپی قابلیت‌های مشخصه می‌تواند منجر به رشد کلونال سلول‌های سرطانی با آمادگی بیشتر برای گسترش تکثیر شود. یکی از مشخصه‌های رایج تومورها (یا نواحی درون تومورها) هیپوکسی است که در نتیجه عروق خونی ناکافی است. برای مثال، هیپوکسی، فعالیت دمیلازهای TET را کاهش می‌دهد، که منجر به تغییرات اساسی در متیلوم، به ویژه هیپرمتیلاسیون می‌شود. عروقی ناکافی احتمالاً فراهمی زیستی مواد مغذی حیاتی منتقله از خون را نیز محدود می‌کند، و به عنوان مثال نشان داده شده است که محرومیت از مواد مغذی کنترل انتقالی را تغییر می‌دهد و در نتیجه فنوتیپ بدخیم سلول‌های سرطان سینه را افزایش می‌دهد.
ناهمگونی تنظیمی اپی ژنتیک
یکی از جنبه‌های ناهمگونی فنوتیپی در بی‌ثباتی ژنومی مزمن یا اپیزودیک، ناهمگونی ژنتیکی در سلول‌های پر از تومور است. یک مثال برجسته شامل پیوند دهنده هیستون H1.0 است که به صورت دینامیکی در زیرجمعیت‌های سلول‌های سرطانی در تعدادی از انواع تومور بیان و سرکوب می‌شود و به ترتیب، دامنه‌های با اندازه مگاباس، از جمله آن‌هایی که قابلیت‌های مشخصه را انتقال می‌دهند، جداسازی شدند. مشخص شد که جمعیت سلول‌های سرطانی با H1.0 سرکوب‌شده دارای ویژگی‌های ساقه‌مانند، افزایش توانایی شروع تومور و ارتباط با پیش آگهی ضعیف در بیماران هستند. نمونه دیگری از پلاستیسیته تنظیم شده از نظر اپی ژنتیکی در کارسینوم سلول سنگفرشی دهان انسان توصیف شده است، که در آن سلول‌های سرطانی در حاشیه مهاجم حالت EMT نسبی را اتخاذ می‌کنند که فاقد TFs مزانشیمی فوق الذکر است، اما ژن‌های دیگر تعیین کننده EMT را بیان می‌کند. حالت‌های فنوتیپی ناهمگن را نمی‌توان به تفاوت‌های ژنتیکی قابل تشخیص مرتبط کرد، و در چندین مورد سلول‌های طبقه‌بندی‌شده با FACS از یک حالت خاص نشان داده شد که به‌طور دینامیکی پس از کشت مجدداً تعادل پیدا می‌کنند و تعادل پایداری را در بین حالت‌های ناهمگن که در رده‌های سلولی اصلی مشاهده می‌شود، خلاصه می‌کنند.
میکروبیوم‌های چند شکلی
مرز گسترده‌ای در زیست پزشکی از طریق روشن شدن تنوع و گونه‌های انبوهی از میکروارگانیسم‌ها، که در مجموع میکروبیوتا نامیده می‌شود، آشکار شده که به طور همزیستی با بافت‌های مانع بدن در معرض محیط خارجی به ویژه اپیدرم و مخاط داخلی، ارتباط دارند. درک زیادی وجود دارد که اکوسیستم‌های ایجاد شده توسط باکتری‌ها و قارچ‌های ساکن (میکروبیوم‌ها) تأثیر عمیقی بر سلامت و بیماری دارند. در واقع، در حالی که میکروبیوم روده پیشگام این مرز جدید بوده است، بافت‌ها و اندام‌های متعدد میکروبیوم‌های مرتبطی دارند که دارای ویژگی‌های متمایزی با توجه به پویایی جمعیت و تنوع گونه‌ها و زیرگونه‌های میکروبی هستند. 
اثرات تعدیلی متنوع میکروبیوم روده
مدت‌هاست که تشخیص داده شده است که میکروبیوم روده اساساً برای عملکرد روده بزرگ (کولون) در تجزیه و وارد کردن مواد مغذی به بدن به عنوان بخشی از هموستاز متابولیک مهم است و تحریف در جمعیت‌های میکروبی - دیس بیوز - در روده بزرگ می‌تواند باعث ایجاد طیفی از بیماری‌های فیزیولوژیک شود. در سال‌های اخیر، مطالعات عملکردی، شامل پیوند مدفوع از بیماران مبتلا به تومور کولون و موش‌ها به موش‌های دریافت‌کننده مستعد ابتلا به سرطان روده بزرگ، یک اصل را ایجاد کرده است: هم میکروبیوم‌های محافظ سرطان و هم میکروبیوم‌های ترویج‌کننده تومور، شامل گونه‌های باکتریایی خاص، وجود دارد که می‌تواند بروز و پاتوژنز تومورهای روده بزرگ را تعدیل کند.
مکانیسم‌هایی که میکروبیوتا از طریق آن این نقش‌های تعدیل‌کننده را اعمال می‌کنند هنوز در حال روشن شدن است، اما دو اثر کلی برای میکروبیوم‌های محرک تومور و در برخی موارد برای گونه‌های باکتریایی خاص ترویج‌کننده تومور به خوبی ثابت شده‌اند. اولین اثر جهش‌زایی اپیتلیوم کولون است که در نتیجه تولید سموم باکتریایی و مولکول‌های دیگر است که مستقیماً به DNA آسیب می‌زند یا سیستم‌هایی را که یکپارچگی ژنومی را حفظ می‌کنند مختل کرده یا سلول‌ها را به روش‌های دیگری تحت فشار قرار می‌دهند که به طور غیرمستقیم صداقت تکثیر DNA را مختل می‌کند. 
در حالی که هشت نشانه سرطان و دو ویژگی توانمندکننده آن‌ها ارزش اکتشافی پایدار در مفهوم سازی سرطان را ثابت کرده‌اند، ملاحظات ارائه شده در بالا نشان می‌دهد که ممکن است جنبه‌های جدیدی از برخی کلیات وجود داشته باشد و در نتیجه برای درک کاملتر پیچیدگی‌ها، مکانیسم‌ها، مرتبط باشد. 
پایان مطلب/